[发明专利]一种基于随机搜索算法和对接评估的蛋白质多肽设计集成装置

说明书

本发明公开了一种基于随机搜索算法和对接评估的蛋白质多肽设计集成装置，涉及蛋白质多肽设计领域，包括集成结构预测模块和集成对接模块，其中集成结构预测模块用于生成多肽序列的预测三维结构，集成对接模块用于生成多肽序列，并将多肽序列的预测三维结构与目标蛋白的三维结构对接，计算三维结构中多肽与目标蛋白的相互作用的参数，基于定义的评分评价通过随机搜索算法选取优化的多肽序列。本发明的装置将差异进化与对接评估相结合，可以实现基于结构互补性的次肽突破优化过程，能够快速有效、多样性、高通量、低成本、简单方便地进行蛋白质多肽设计。

技术领域

本发明涉及蛋白质多肽设计领域，尤其涉及一种基于随机搜索算法和对接评估的蛋白质多肽设计集成装置。

背景技术

自J.L.Lau和M.K.Dunn首次在医学上用于胰岛素治疗以来^[1]，多肽已广泛应用于临床研究，包括诊断和治疗。与小分子不同，蛋白质-蛋白质/肽的相互作用发生在相当平坦的蛋白质表面，其表面积更大，为此外，与小分子相比，肽具有更高的结合亲和力和特异性、更低的毒性和平衡的构象弹性^[3-4]。因此，目前进入市场的多肽数量约为80个^[5]，目前进入临床前阶段^[6]的多肽数量超过500个。

用来设计肽的强大技术是噬菌体展示。噬菌体展示是利用噬菌体的自然循环，将所需肽与噬菌体/病毒外壳蛋白融合并显示在病毒粒子/噬菌体^[7]表面的一种高通量筛选技术。噬菌体展示方法中使用的库的大小是至关重要的，哪种大型数据集库更可取。然而，克隆一个超大的库在技术上是复杂的，耗时的，并且需要资源^[8-9]。

随着技术和生物信息学领域的进步，大量的硅方法被开发出来，有效地帮助大规模肽筛选，基于序列的方法，利用肽的主要结构和物理化学性质，或基于结构的方法，依赖于结构元素和蛋白质-肽的相互作用。然而，这些方法存在挑战，包括依赖数据库库(本地模板)导致大量的库搜索，以及启动参数的主观性^[10-11]。此外，基于序列的方法使用数据评估受体和配体之间的结合亲和力，从而产生不准确和嘈杂的结果^[12]。相反，基于结构的方法，如对接和分子动力学模拟，利用结构互补性来计算两个分子之间的结合亲和力。不幸的是，由于计算和时间资源，基于结构的方法通常只优化现有的天然蛋白或肽^[13-14]。因此，目前基于结构的方法在广谱设计中遇到了发现潜在的独特肽基序的困难。

该方法将基于序列和基于结构的方法结合起来，即差分进化随机搜索算法和分子对接算法。这种集成的方法提供了一个迭代反馈肽优化，使快速和大规模的从头肽设计没有任何基本的结构指导。

随机搜索算法，如遗传算法，已有效地作为一个闭环方法，以相对较小的初始库^[15]设计抗菌肽(AMPs)。遗传算法方法减少了待评估多肽的数量(20L,L是一个多肽序列的长度)^[16]。遗传算法采用一个或多个准则作为适应度值或矩阵。适应度值或矩阵作为权重值，计算每20个氨基酸的概率。因此，具有较高概率的氨基酸被高度选择作为上一代最有效肽的替代。迄今为止，机器学习已经与遗传算法相结合，通过选择或匹配具有所需物理化学特征^[17]的残基来帮助肽设计过程。与遗传算法相似，差分进化的操作也模仿了遗传进化过程(初始化、突变、交叉、选择)，但差分进化不是用字符串编码，而是用二进制向量编码。在实践中，差异进化已成功应用于药物组合优化^[18-19]。另一方面，从几十年前开始，对接作为一种结构方法被广泛应用于多肽或蛋白质的设计中。对接揭示了分子相互作用的基本机制、结合姿势以及模型中每个元素在原子层次上的内部几何结构。大多数对接研究分三步进行，首先确定目标蛋白的热点区域或结合位点，然后寻找结合位姿，最后计算结合亲和力^[21-22]。

References

[1]J.L.Lau,M.K.Dunn,Bioorg Med Chem 2018,26,2700-2707.