[发明专利]一种选择性TNFR1拮抗肽SN61-4G及其在炎症性肠病中的应用

说明书

本发明涉及生物医学领域，具体提供了一种选择性TNFR1拮抗肽SN61‑4G及其在炎症性肠病中的应用。本发明的选择性TNFR1拮抗肽SN61‑4G是一种具有高度选择性的直链多肽，含有12个氨基酸残基，分子量为1210.32道尔顿，等电点7.79，多肽全序列一级结构如SEQ ID NO:1所示。本发明提供的SN61‑4G能与TNFR1直接相互作用，与TNFR1的结合能力约为446nM；且只与TNFR1结合，不与TNF‑α、TNFR2结合，能竞争性抑制TNF‑α与TNFR1之间的相互作用；对炎症性肠病动物模型具有明显的抗炎活性，可以作为炎症性肠病的治疗药物被应用。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体地说，是一种选择性TNFR1拮抗肽SN61-4G及其在炎症性肠病中的应用。

背景技术

炎症性肠病(inflammatory bowel disease；IBD)是一种非特异性的慢性肠道炎性疾病，包括溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’s Disease，CD)两种类型，临床主要症状有腹痛、腹泻和黏液脓血便，且长期不受控制的炎症还会导致部分患者出现肠道肿瘤以及严重的肠外并发症。IBD近年在全世界范围的发病率和患病率都显著上升，发病人群多为20～40岁的青壮年，也有一定比例的儿童和老人，其难以治愈性、长期至终身用药、甚至导致伤残死亡，对患者本人、国家公共卫生及社会经济都带来了巨大影响。

IBD的发病机制复杂，研究发现其发病与遗传、环境、激素、免疫、微生物感染以及现代社会快速发展带来的身体和心理压力等因素均密切相关。临床上使用水杨酸类、类固醇激素、免疫抑制剂和以细胞因子、受体、信号分子为治疗靶点的靶向生物制剂治疗不同程度的IBD，但存在疗效不理想、价格昂贵、甚至伴有严重副作用及预后差的问题，目前尚无根治性疗法。因此，需要探索新的安全有效的治疗策略和治疗药物来解决目前治疗方案所面临的问题。

抗TNF-α生物制剂作为治疗中、重度IBD的标准干预措施，能显著提高患者的肠黏膜愈合率，然而，因其完全封闭了TNF-α的生物学功能，即同时阻断了TNF-TNFR1、TNF-TNFR2的信号传导，会导致机体的免疫自稳、免疫监视功能受到影响，诱发严重的、有潜在致死的感染风险和恶性肿瘤风险。TNF-TNFR1主要传递促炎、凋亡信号；TNF-TNFR2主要传递修复、抑炎信号，调节免疫平衡；因此选择性封闭TNF-TNFR1，开放TNF-TNFR2通路，调节Th17/Treg维持免疫平衡应是治疗IBD的有效策略。

目前，尚无专一选择性拮抗TNFR1的IBD治疗药物报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种选择性TNFR1拮抗肽SN61-4G及其在炎症性肠病中的应用。本发明通过葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠溃疡性结肠炎模型，证明SN61-4G具有治疗炎症性肠病的用途。

本发明人所在团队对青环海蛇抗炎活性肽Hydrostatin-SN61(SDPRASHLTGIR)与TNF-α、TNFRs相互作用的生物学结构进行了深入研究，通过同源建模、分子设计等技术手段获得了SN61-4G(SDPGASHLTGIR)，即将Hydrostatin-SN61的第4位精氨酸(R)替换为甘氨酸(G)，利用表面等离子共振技术(SPR)发现其能与TNFR1结合，结合能力约为K_D＝446nM，显著高于Hydrostatin-SN61与TNFR1的结合能力(K_D＝77.4μM)。进一步研究SN61-4G是否对TNFR1具有靶点特异性，并将其应用于葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠溃疡性结肠炎模型，对开发炎症性肠病的治疗药物具有重要意义。