[发明专利]一种依折麦布前体药物杂质检测方法

说明书

本发明提供一种依折麦布前体药物的杂质检测方法，包含以下步骤：色谱柱为正相手性色谱柱；柱温25℃～45℃；流动相为正己烷：乙醇：甲醇(700～800：150～250：20‑80)；流速0.8～1.2mL/min；波长205‑215nm；进样量5～15μL。本发明通过检测依折麦布前体药物杂质(间氟、邻氟异构体)的含量，能够更好地控制依折麦布前体药物的质量，而且本发明的检测方法准确度高，分离度好，稳定性好，操作简便，重复性好，针对性强，具有很好的应用价值。

技术领域

本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种依折麦布前体药物杂质检测方法。

背景技术

依折麦布是一种新型胆固醇吸收抑制剂。ZT-5是依折麦布的前体药物，化学名为(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮。依折麦布作用机制为通过影响小肠黏膜刷状缘摄取和转运胆固醇微胶粒的载体活性，抑制食物和胆汁中的胆固醇和植物甾醇在小肠刷状缘的吸收，进而减少胆固醇由肠道向肝脏的转运，减少肝脏中胆固醇的储存量，增加血液中胆固醇的清除，从而降低血浆胆固醇水平。

ZT-5制备中的已知杂质有(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮、4-(4-氟苯甲酰基)丁酸、4-苯甲酰基丁酸、(S)-1-(4-氟苯基)-5-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-基)戊烷-1,5-二酮、(S)-3-((R)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基)-4-苯基-2-噁唑烷酮、(R)-3-((R)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基)-4-苯基-2-噁唑烷酮、(R)-3-((S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基)-4-苯基-2-噁唑烷酮、(4S)-3-[(5S)-5-(2-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮、(S)-3-((S)-5-(3-氟苯基)-5-羟基戊酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮。其中，(4S)-3-[(5S)-5-(2-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮为邻氟异构体、(S)-3-((S)-5-(3-氟苯基)-5-羟基戊酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮为间氟异构体。为了保证后续药物制剂的安全性，应当对间氟、邻氟异构体进行检测，并将杂质残留控制在合理限度内。目前暂未有能够有效检测ZT-5中间氟、邻氟异构体杂质含量的方法。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明目的在于提供一种通过检测ZT-5中间氟、邻氟异构体杂质的残留量控制依折麦布的质量的方法，而且本发明的检测方法准确度高，分离度好，稳定性好，操作简便，重复性好，针对性强，具有很好的应用价值。

本发明提供一种依折麦布起始物料ZT-5的杂质检测方法，其特征在于，采用高效液相色谱法，色谱条件包括：采用正向手性色谱柱，以正己烷、乙醇和甲醇为流动相。

优选地所述色谱柱为多糖衍生物正相涂敷型手性色谱柱。

优选地所述色谱柱是CHIRALPAK AD-H手性色谱柱。

优选地所述CHIRALPAK AD-H手性色谱柱规格为4.6*250mm，5.0μm。

优选地所述柱温为25℃～45℃，优选地，柱温为30℃～40℃。

优选地所述流动相为正己烷：乙醇：甲醇(700～800：150～250：20-80)，优选地，流动相为正己烷：乙醇：甲醇(730～770：180～220：30-70)。

优选地所述流速为0.8～1.2mL/min。

优选地使用紫外检测器检测，检测波长为205-215nm。

优选地所述进样量为5～15μL。

优选地采用高效液相色谱法，色谱条件包括：采用多糖衍生物正相涂敷型手性色谱柱；紫外检测器检测，检测波长为205-215nm；以正己烷：乙醇：甲醇(730～770：180～220：30-70)为流动相；柱温为30℃～40℃；流速为0.8～1.2mL/min；等度洗脱。