[发明专利]一种阿塔鲁伦酯的电化学制备方法

权利要求书

1.式Ⅲ所示的3-[N-(2-氟苄基)-N'-羟氨基甲酰基]苯甲酸酯：

其中，R选自：甲基，乙基，苄基，C3～C5的直链烷基或支链烷基；C3～C5的直链烷基或支链烷基选自：正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，仲戊基或特戊基。

2.如权利要求1所述的3-[N-(2-氟苄基)-N'-羟氨基甲酰基]苯甲酸酯的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：

其中，R选自：甲基，乙基，苄基，C3～C5的直链烷基或支链烷基；C3～C5的直链烷基或支链烷基选自：正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，仲戊基或特戊基；

卤代试剂选自：NBS,NCS,DBDMH或DCDMH；

采用3-甲酰基苯甲酸酯，经加成、卤代和脒化三步反应“一锅法”得到式Ⅲ所示的3-[N-(2-氟苄基)-N'-羟氨基甲酰基]苯甲酸酯，中间体Ⅴ和Ⅵ无需分离。

3.如权利要求1所述的3-[N-(2-氟苄基)-N'-羟氨基甲酰基]苯甲酸酯的电氧化，其特征在于式Ⅲ所示的3-[N-(2-氟苄基)-N'-羟氨基甲酰基]苯甲酸酯通过电氧化反应制备式Ⅳ所示的3-(5-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸酯，电氧化反应如下：

其中，R的定义如权利要求1所述；

电氧化是在单电解槽中，装上阳极工作电极和阴极，以3-[N-(2-氟苄基)-N'-羟氨基甲酰基]苯甲酸酯、有机溶剂、碱和电解质为电解液，在一定温度下，恒电压电解一定的时间，电氧化反应得到3-(5-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸酯；碱选自：磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、碳酸钾、醋酸钠、吡啶或三乙胺中的一种或二种。

4.如权利要求3所述的3-[N-(2-氟苄基)-N'-羟氨基甲酰基]苯甲酸酯的电氧化，其特征在于，电解槽的阳极工作电极选自：碳毡电极、铂网电极或石墨电极；阳极工作电极电流密度选自：11.0mA/cm²～25.0mA/cm²；电解槽的阴极选自：铂网电极或碳毡电极。

5.如权利要求3所述的3-[N-(2-氟苄基)-N'-羟氨基甲酰基]苯甲酸酯的电氧化，其特征在于，所述的恒电压选自：0.50V～1.50V；电解温度选自：15℃～55℃；电解时间选自：2h～8h。

6.如权利要求3所述的3-[N-(2-氟苄基)-N'-羟氨基甲酰基]苯甲酸酯的电氧化，其特征在于，电解液中的有机溶剂选自：乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。

7.如权利要求3所述的3-[N-(2-氟苄基)-N'-羟氨基甲酰基]苯甲酸酯的电氧化，其特征在于，电解质选自：四丁基高氯酸铵、高氯酸锂、四氟硼酸铵、四丁基六氟磷酸铵或六氟磷酸钾；电解质浓度选自：0.02mol/L～0.1mol/L。

8.如权利要求3所述的3-[N-(2-氟苄基)-N'-羟氨基甲酰基]苯甲酸酯的电氧化，其特征在于，电解液中3-[N-(2-氟苄基)-N'-羟氨基甲酰基]苯甲酸酯的浓度选自：8.0g/L～30g/L；电解液的配制方法为：3-[N-(2-氟苄基)-N'-羟氨基甲酰基]苯甲酸酯溶解于有机溶剂中得到有机溶液，所述的有机溶液与碱以摩尔比1∶3混合，得到混合溶液。

9.一种如结构式Ⅱ所示的阿塔鲁伦的电氧化制备方法，其特征在于阿塔鲁伦的制备反应如下：

其中，Ⅳ所示的3-(5-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸酯的电氧化制备操作如权利要求3所述；R和卤代试剂的定义如权利要求1所述。

10.一种如结构式Ⅱ所示的阿塔鲁伦的电氧化制备方法，其特征在于阿塔鲁伦的制备反应如下：

其中，式Ⅳ-A所示的3-(5-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯的制备过程如下：

(1)10mmol 3-甲酰基苯甲酸甲酯、11.0mmol盐酸羟胺、15.0mmol吡啶和40mL乙醇，室温下反应2h；经酸洗除去吡啶，得式Ⅴ-A所示的3-[(羟基亚氨基)甲基]苯甲酸甲酯；室温下，向3-[(羟基亚氨基)甲基]苯甲酸甲酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液中分次加7.5mmol N-氯丁二酰亚胺(NCS)；加完，反应混合物室温搅拌反应4h，得到式Ⅵ-A所示的3-[氯(羟基亚氨基)甲基]苯甲酸甲酯；然后在0℃下，向反应混合物中滴加15mmol 2-氟苄胺和15mmol三乙胺，反应混合物在0℃下搅拌反应2h，室温搅拌反应4h；反应混合液用H₂O稀释，EtOAc萃取(20mL×3)，盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸，快速柱层析法(V_石油醚∶V_乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得2.4g 3-[N-(2-氟苄基)-N'-羟氨基甲酰基]苯甲酸甲酯，收率79.2％(以3-甲酰基苯甲酸甲酯计算)。

(2)在电解槽中，5.00mmol 3-[N-(2-氟苄基)-N'-羟氨基甲酰基]苯甲酸甲酯、7.50mmol磷酸钠、7.50mmol磷酸氢二钠、10.0mmol四丁基高氯酸铵和100mL乙腈，于30℃和3V恒压下，搅拌电解2h；反应毕，浓缩反应液，依次用水稀释，二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机层用无水Na₂SO₄干燥，旋蒸回收溶剂，剩余物经硅胶柱层析(V_石油醚∶V_乙酸乙酯＝16∶1)纯化，得到1.12g式Ⅳ-A所示的3-(5-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯，收率75.1％。