[发明专利]一种阿塔鲁伦酯的电化学制备方法

说明书

本发明涉及式Ⅱ所示阿塔鲁伦电氧化制备方法，其制备反应如下：R选自：CH₃，C₂H₅，苄基，C3～C5的直链烷基或支链烷基；卤代试剂选自：NBS,NCS,DBDMH或DCDMH。电氧化是在单电解槽中，装上阳极工作电极和阴极，以3‑[N‑(2‑氟苄基)‑N'‑羟氨基甲酰基]苯甲酸酯、有机溶剂、碱和电解质为电解液，在一定温度下，恒电压电解一定的时间，电氧化反应得到3‑(5‑(2‑氟苯基)‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)苯甲酸酯。

技术领域

本发明涉及阿塔鲁伦电氧化制备方法。其中关键技术是阿塔鲁伦酯的电氧化制备方法。

背景技术

阿塔鲁伦(Ataluren，Ⅱ)，化学名称：3-[5-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲酸，是由美国PTC公司研发的的一种用于治疗无义突变的杜氏肌营养不良症(DMD)及囊肿性纤维化的小分子口服药物，于2014年在欧洲上市。

胡永洲等[Li S,Wan P,Ai J,et al.Palladium-Catalyzed,Silver-AssistedDirect C-5–H Arylation of 3-Substituted 1,2,4-Oxadiazoles under MicrowaveIrradiation.Advanced SynthesisCatalysis,2017,359(5):772–778]在醋酸钯催化剂和醋酸银存在下，3-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯与2-氟碘苯直接进行C-5芳基化反应，选择氢氧化锂催化在四氢呋喃中水解酯得阿塔鲁伦。

Nikodemiak等[Advanced SynthesisCatalysis,2017,359(10):1708-1716]选择在三氟甲磺酸银(AgOTf)催化下，硝基甲硅烷基酯和腈环加成反应生成1,2,4-噁二唑，制得阿塔鲁伦甲酯，收率71％；阿塔鲁伦甲酯水解成阿塔鲁伦：

美国专利[US2004204461A1]描述了阿塔鲁伦的制备方法：选择3-氰基苯甲酸与碘甲烷反应生成3-氰基苯甲酸甲酯；后者与羟胺反应得到3-(N-羟氨基甲酰基)苯甲酸甲酯；再与2-氟苯甲酰氯反应得3-[N-(2-氟苯甲酰氧基)脒基]苯甲酸甲酯；再经脱水环合和水解得到阿塔鲁伦：

该制备方法使用的原料3-氰基苯甲酸价格贵，碘甲烷是剧毒试剂且属于管制药品。

尼尔·G·阿姆斯泰德等[制备1,2,4-噁二唑苯甲酸的方法.CN101535284B.2014.12.10]采用3-氰基苯甲酸甲酯，经加成、O-酰化、环合和氢氧化钠催化在叔丁醇中水解四步反应“一锅法”得到阿塔鲁伦，四步反应采用同一溶剂——叔丁醇：

其中酰化反应，脒基上的氨基也可发生酰化副反应，得到3-[N-(2-氟苯甲酰基)-N’-羟氨基甲酰基]苯甲酸甲酯副产物：

皮红军等[一种阿塔鲁伦的制备方法，CN 113045510 A,2021.6.29]选择以3-氰基苯甲酸酯经加成、缩合、环合三大反应，得阿塔鲁伦酯，收率94％，阿塔鲁伦酯在氢氧化锂催化下在二氧六环中水解制得阿塔鲁伦；水解收率98％。

R＝甲基、乙基、异丙基

其中酰化反应，脒基上的氨基也可发生酰化副反应，得到3-[N-(2-氟苯甲酰基)-N’-羟氨基甲酰基]苯甲酸酯副产物：