[发明专利]一种米索前列醇中间体的合成方法

权利要求书

1.一种米索前列醇中间体化合物Ⅰ7-(3-羟基-5-氧代环戊-1-烯-1-基)-庚酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

A、将环辛酮经氧化得到氧杂环壬烷-2-酮，其中氧化剂为间氯过氧苯甲酸；

B、将步骤A所得的氧杂环壬烷-2-酮在醇溶剂中，加入无机酸反应开环酯化得到8-羟基辛酸甲酯；

C、将步骤B所得的8-羟基辛酸甲酯以戴斯马丁试剂氧化反应得到8-氧代辛酸甲酯；

D、将步骤C所得的8-氧代辛酸甲酯与呋喃经傅克反应在碱试剂丁基锂作用下得到8-(呋喃-2-基)-8-羟基辛酸酯；

E、将步骤D所得的8-(呋喃-2-基)-8-羟基辛酸酯分子内重排反应得到7-(2-羟基-5-氧代环戊-3-烯-1-基)-庚酸甲酯；

F、将步骤E所得的7-(2-羟基-5-氧代环戊-3-烯-1-基)-庚酸甲酯在三乙胺和无水三氯乙醛作用下反应异构化得到7-(3-羟基-5-氧代环戊-1-烯-1-基)-庚酸甲酯。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A氧化反应采用的反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或乙腈中的一种，氧化试剂的用量为化合物II的1～2倍摩尔量，反应温度为10～40℃。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤A氧化反应采用的反应溶剂为二氯甲烷，氧化试剂的用量为化合物II的1.4～1.5倍摩尔量，反应温度为20～30℃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤B所述醇溶剂为甲醇或乙醇，所述无机酸为硫酸、氢溴酸或盐酸中的一种，所述无机酸的用量优选为化合物III的2.0～10.0倍摩尔量。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤B所述醇溶剂为甲醇，所述无机酸为硫酸，所述无机酸的用量优选为化合物III的3～5倍摩尔量。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤C的反应溶剂为为二氯甲烷或四氢呋喃，碱试剂为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或三乙胺中的一种，所述戴斯马丁试剂用量为化合物Ⅳ的1～2倍摩尔量，碱试剂用量为化合物Ⅳ的1.8～2.5倍摩尔量。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤C的反应溶剂为为二氯甲烷，碱试剂为碳酸氢钠，所述戴斯马丁试剂用量为化合物Ⅳ的1.1～1.3倍摩尔量。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤D傅克反应的反应溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，使用的强碱为正丁基锂、叔丁基锂或甲基锂中的一种，所述的呋喃用量为化合物Ⅴ的2～4倍摩尔量。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤D傅克反应的反应溶剂为四氢呋喃，使用的强碱为正丁基锂，所述的呋喃用量为化合物Ⅴ的2.5倍摩尔量。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤E采用一锅法制备，将化合物Ⅵ与氧化锌加入到溶剂1,4-二氧六环和水中反应，反应浓缩物再加入溶剂丙酮以及碱试剂和甲基化试剂反应，碱试剂为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或三乙胺中的一种，甲基化试剂为硫酸二甲酯或碘甲烷，碱试剂用量为化合物Ⅵ的1～2倍摩尔量，甲基化试剂用量为化合物Ⅵ的1～2倍摩尔量。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述碱试剂为碳酸钾，所述甲基化试剂为硫酸二甲酯。

12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤F反应溶剂为甲苯或乙酸乙酯，使用的碱试剂为三乙胺，碱试剂用量为化合物Ⅶ1～2倍摩尔量，反应温度为50～80℃。