[发明专利]一种米索前列醇中间体的合成方法

说明书

本发明提供了一种米索前列醇关键中间体化合物Ⅰ7‑(3‑羟基‑5‑氧代环戊‑1‑烯‑1‑基)‑庚酸甲酯的制备方法，该方法以环辛酮为起始物料，通过mCPBA氧化、水解‑酯化、戴斯马丁氧化、傅克反应、分子内重排、异构化共6步反应，制备得到米索前列醇的关键中间体化合物I。该方法原料试剂廉价易得，工艺成本低，安全可控，可操作性好，具有产业化前景。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种米索前列醇中间体的合成方法。

背景技术

米索前列醇是经过人工合成的前列腺素(prostaglandin,PG)E1的衍生物，其结构如下式所示：

米索前列醇具有强大的抑制胃酸分泌的作用，同时对妊娠子宫有收缩作用。米索前列醇是第一个应用临床的PGE(前列腺素E)衍生物，对各种溃疡(十二指肠溃疡除外)均有明显疗效。此外，米索前列醇具有E类前列腺素的药理活性，可软化宫颈、增强子宫张力和宫内压。与米非司酮序贯应用引产目前已成为中期引产的主要方法之一，能较好的替代钳刮与羊膜腔穿刺术等手术操作，流产成功率约为96.1％，是一种安全有效的引产方法。

在米索前列醇合成工艺中，最优的工艺路线为通过将含有环戊烯酮结构的中间体7-(3-羟基-5-氧代环戊-1-烯-1-基)-庚酸甲酯化合物Ⅰ经过TMS保护羟基、与三丁基[1(E)-4-甲基-4-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-1-辛烯-1-1基]-锡烷的铜酸盐发生共轭加成反应、再脱TMS保护，得到最终产品米索前列醇，该工艺路线为目前国外制药厂主要合成方法，也是目前合成米索前列醇最有效的途径之一。如US4904820、WO2019011668等专利都有记载该方法。

因此环戊烯酮中间体化合物Ⅰ是合成米索前列醇的关键中间体，高效合成这一关键中间体具有非常重要的实际意义以及生产价值。

Chem.Lett.(1976,1341-1342)中报道了使用内半缩醛为原料合成环戊烯酮中间体的方法，该方法经多步氧化还原反应以及重排后得到最终产物，然而该过程中使用了大量的氧化剂，尤其是含铬的Jones试剂，导致该方法会造成环境污染，无法应用于实际的工业生产过程中。

在J.Med.Chem.,1977,1152-1159中描述了合成7-(3-羟基-5-氧代环戊-1-烯-1-基)-庚酸甲酯的方法，该方法使用壬二酸单甲酯作为起始原料，经过8步反应最终得到环戊烯酮中间体。

该方法路线复杂，无法应用于工业生产。

J.Org.Chem.,1977,175-176中介绍了另一种合成方法，该方法使用了含甲硫基的壬酮酯，经三步反应得到环戊烯酮中间体，然而该合成方法多次引入含锂试剂，导致整个合成方法危险度较高，不利于工业化生产。

在Eur.J.Org.Chem.,1999,2655-2662中描述了以辛二酸二甲酯作为起始原料，用猪胰脂肪酶(PPL)对其进行单边水解，得到半酯后，再在三氟化硼乙醚催化下与呋喃发生Friedel-Crafts反应。经硼氢化钠还原后，发生异构化得到环戊烯酮中间体。虽然该方法采用结构简单、价格便宜的辛二酸二甲酯作为起始原料，然而其在反应中使用到了价格较高的猪胰脂肪酶且需要严格控制反应pH，还使用了具有肝毒性的四氯化碳，限制了该反应路线在工业生产上的应用。