[发明专利]一种可特异性清除NADPH的聚合物、多功能纳米药物及制备方法和应用

说明书

本发明一种可特异性清除NADPH的聚合物、多功能纳米药物及制备方法和应用，所述聚合物结构式为：可选择性清除肿瘤细胞内NADPH，利用聚合物和乳化剂构建一种负载有抑制PD‑1/PD‑L1相互作用的小分子拮抗剂的多功能纳米药物，该多功能纳米药物可通过双重靶向作用选择性地富集于缺氧肿瘤细胞，在利用低剂量放疗上调戊糖磷酸途径(PPP)以重塑肿瘤免疫代谢微环境时，肿瘤细胞内的NADPH也可被特异性清除而维持在较低水平，从而有利于固定放疗过程中肿瘤细胞的DNA损伤以促进肿瘤表面PD‑L1的表达及其免疫源性死亡。

技术领域

本发明涉及纳米药物载体技术领域，尤其涉及一种高临界相转变温度自调节型且可选择性清除肿瘤细胞内NADPH的聚合物及制备方法、一种CD44/CA IX双靶向性的乳化剂及制备方法、一种可特异性清除肿瘤细胞内NADPH的多功能纳米药物的制备方法及应用。

背景技术

根据国际癌症研究机构(IARC)和美国癌症协会(ACS)的最新数据，乳腺癌已成为全球确诊人数最多的癌症。在不同类型的乳腺癌中，三阴性乳腺癌因其侵袭性强、转移率高、复发率高的特点，导致其晚期五年生存率仅为14％。近年来，随着免疫检查点阻断疗法在临床中取得的巨大成功，使其成为了三阴性乳腺癌的又一主要辅助治疗手段。目前，美国食品药品监督管理局已批准两种抗PD-(L)1药物(派姆单抗和阿特珠单抗)与化疗联合应用于三阴性乳腺癌的新辅助治疗。相关临床结果表明，三阴性乳腺癌PD-L1表达与其治疗效果呈正相关。但由于个体间差异，目前仅有20％的三阴性乳腺癌呈现PD-L1过表达，这极大地限制了该疗法在临床中的进一步应用。同时，严重的免疫抑制性肿瘤微环境(TME)也会进一步限制免疫检查点阻断疗法的疗效。因此，如何扩大PD-(L)1免疫节点阻断疗法的受益人群并缓解其肿瘤微环境的免疫抑制性是提高三阴性乳腺癌免疫治疗效果的关键。

由于细胞代谢过程及产物是肿瘤细胞和免疫细胞维持活力及功能的关键因素之一，因此通过调节肿瘤微环境的代谢过程被认为是改变肿瘤细胞状态并缓解肿瘤免疫抑制性的一种非常有潜力的策略。而在众多肿瘤代谢调节手段中，具有较强靶向性的放疗受到了越来越多的关注。一方面，对于高剂量放疗，它能够有效造成肿瘤细胞DNA损伤以诱导其发生免疫原性细胞死亡(ICD)并上调PD-L1的表达，从而最终将“冷肿瘤”逆转为“热肿瘤”并提高抗PD-L1治疗的响应率。然而，高剂量放疗也会损伤肿瘤组织内已存在的免疫细胞，影响免疫治疗效果。另一方面，当肿瘤组织接受低剂量放疗时，为了缓解由低剂量放疗所引起的氧化应激，免疫细胞会上调磷酸戊糖途径(PPP)以产生更多的抗氧化化合物，如：还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)。NADPH不仅能清除活性氧(ROS)以抑制肿瘤相关巨噬细胞(TAM)向具有免疫抑制性的M2型极化，还能驱动其它免疫相关代谢途径的改变。如，NADPH可以直接参与新生CD8+T细胞和M1巨噬细胞中脂肪酸及质膜的合成，从而进一步缓解肿瘤微环境的免疫抑制性。但新生的NADPH也能为快速生长的肿瘤细胞提供脂质合成原料并修复其DNA损伤，从而阻碍其免疫源性死亡及PD-L1表达的增加。由此可见，由于放疗的免疫调节效应与其剂量密切相关，使得放疗难以同时实现肿瘤细胞PD-L1表达量的升高及肿瘤微环境免疫抑制性的缓解，从而严重阻碍了放疗与免疫节点阻断剂联合治疗在三阴性乳腺癌中的临床应用。

因此，亟需开发一种有效的低剂量放疗佐剂在缓解肿瘤免疫抑制微环境的同时，能够靶向清除肿瘤细胞内NADPH并固定放疗过程中的DNA损伤以增加肿瘤表面PD-L1表达，从而最终提高抗PD-L1免疫治疗效率。

发明内容

本发明的目的是克服放疗与免疫节点阻断剂联合治疗三阴性乳腺癌的局限性，提供一种高临界相转变温度自调节型且可选择性清除肿瘤细胞内NADPH的聚合物及其制备方法、一种CD44/CA IX双靶向性的乳化剂及其制备方法、利用该聚合物和乳化剂制备可特异性清除肿瘤细胞内NADPH的多功能纳米药物、利用该纳米药物在癌症放射-免疫代谢调节疗法的应用，以解决上述问题。

本发明通过以下技术方案实现：