[发明专利]一种多取代吲哚化合物的制备方法及其应用

说明书

本专利申请涉及一种三价铑催化剂催化的N‑烷基‑N‑芳基亚硝酰胺与芳基乙烯的氧化Heck、多次脱氢环化的串联反应，实现了多取代吲哚类化合物的高效合成。本专利申请公开了一种首例金属催化无痕、分子内氧化剂与分子氧促进的经多次脱氢策略实现的吲哚合成反应。具体地，在惰性溶剂条件下，氧气作为共氧化剂，通过三价铑催化的N‑芳基亚硝酰胺与芳基乙烯的多次脱氢反应，释放小分子(一氧化二氮、水)的同时，快速构建各种多取代吲哚化合物。这种方法具有绿色氧化、化学选择性、良好的区域选择性等特点，同时该方法仅使用简单易得的芳胺衍生物作为无痕的内氧化性导向基，与大宗化学品末端烯烃实现多次脱氢反应。该转化步骤少、操作简便，所获得的产物易于进一步地后续转化。

技术领域

本专利申请涉及有机化合物合成反应领域，更具体地，涉及一种多取代吲哚化合物的制备方法及其应用。

背景技术

吲哚，作为天然产物(如生物碱)、药物分子(如吲哚美辛)以及荧光探针、染料等功能材料中无处不在的核心骨架，其简捷构建也吸引了合成化学家的持续关注。经典的吲哚合成方法有：Fischer吲哚合成法(J.Am.Chem.Soc.,2002,124,11342-11348.)、Bartoli吲哚合成法(J.Org.Chem.,1996,61,9055-9059.)，Hemetsberger吲哚合成法(J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,2000,1045-1075.)。上述策略为吲哚类天然产物、药物以及功能材料等的高效合成提供了重要途径。

但究其合成方法本身来说，上述方法仍存在着一些局限有待解决：

1)往往需要预先制备的多官能团化的原料，例如对于Fischer吲哚合成来说，当使用底物含有两个α位不同取代基的羰基类化合物时，所获得的产物的选择性较差；对于Bartoli吲哚合成法，其底物硝基苯邻位必须含有取代基，且取代基的位阻对反应产率有直接影响；对于Hemetsberger吲哚合成法，其底物叠氮基丙烯酸酯本身复杂的制备工艺，限制了该方法的应用潜能。

2)传统反应中使用化学计量的质子酸或格氏试剂，这也导致后处理时需要额外添加化学计量的碱或酸，因此，该过程不符合当代绿色化学的理念；

3)操作过程冗长且存在危险隐患，如当投入大量叠氮化合物参与反应时，若没有严格控制加料速度，体系内会迅速释放大量氮气，有潜在的爆炸风险。

因此，发展更具原子、步骤经济性以及选择性的绿色高效合成方法仍是非常值得期待的。近些年来，人们发展了基于过渡金属催化的碳氢键活化反应，来扩宽吲哚合成分子库，这些反应的优势在于较高的原子经济性，以及吲哚分子的快速简捷构建；但是上述过渡金属催化的吲哚合成，往往还存在着以下的挑战：

1)底物往往需要预先修饰，且反应后不易离去和转化。例如，2016年，Glorius在二价钴催化的条件下，实现了NH-Boc苯肼衍生物与内炔合成吲哚的反应(Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,3208-3211.)，但是此类NH-Boc苯肼不易合成，且产物当中存在该底物的“足迹”，不易除去。因此这类不易后续转化的官能团，阻碍了该类方法在合成生物活性分子中的持续应用潜能；

2)难以调控合成吲哚的区域选择性。例如，2013年，朱进课题组报道了N-亚硝基苯胺与1，2-二取代内炔合成吲哚的反应(J.Am.Chem.Soc.2013,135,16625-16631)。而该类内炔化合物，在金属催化碳氢键活化合成吲哚的类型中，往往面临着难以调控的区域选择性的问题，从而导致当使用不对称内炔时，反应获得区域异构体；

3)上述金属催化氧化碳氢键活化合成吲哚的过程中，往往需要向催化体系中额外引入化学计量的非环境友好的氧化剂，比如二价铜盐，一价银盐，这也限制了其在大规模生产中的应用。

专利申请内容