[发明专利]一种头孢呋辛钠的合成方法

说明书

本申请提供一种头孢呋辛钠的合成方法，属于杂环化合物技术领域。以D‑7ACA为起始原料，先与氯化的正甲氧亚胺呋喃乙酰铵盐进行N‑酰化反应，得到3‑去氨甲酰头孢呋辛酸，再与强氨甲酰化试剂进行反应、水解，加入成盐剂，结晶得头孢呋辛钠粗品，以乳酸钠溶液为底物，向其内同时滴加乳酸钠‑醇类溶液和粗品水溶物，进行盐析结晶即可。采用上述方法合成的头孢呋辛钠，具有产品颜色浅、杂质少、晶型均一、稳定性好等优点。

技术领域

本申请涉及一种头孢呋辛钠的合成方法，属于杂环化合物技术领域。

背景技术

头孢呋辛钠，英文名为Cefuroxime sodium，由葛兰素史克公司开发成功，属于第二代半合成头孢菌素，它对大多数产β-内酰胺酶致病菌引起的感染均有很好的疗效，是目前临床应用最广泛的头孢类抗生素之一。头孢呋辛钠的结构式为：

。

而头孢呋辛钠现有合成路线主要包括以下几条：

路线一，以CN1351605A为主：

以7-谷氨酰基-去乙酰基-ACA作为起始反应物，经3-位氨甲酰化后，在酶催化作用下脱去7-位的谷氨酸，再进行氨基酰化反应，得到头孢呋辛酸，经转钠操作得到头孢呋辛钠。其合成路线如反应式（1）所示。

……………（1）。

路线一以7-谷氨酰基-去乙酰基-ACA为起始物，原料来源相对非广泛，故一般不釆用路线一。

路线二，以CN101289456B为主：

以7-ACA、甲氧亚胺基呋喃乙酸铵为原料，先进行N-酰化反应，再将反应产物的3-位乙酰基水解掉，获得3-去氨甲酰基头孢呋辛酸，最后进行3-位的氨甲酰化反应，得到头孢呋辛酸，其与成盐剂成盐后得到头孢呋辛钠。其合成路线如反应式（2）所示。

………（2）。

路线二中，先将7-ACA进行7-位的酰胺化，再进行3-位的水解及氨甲酰化反应，最后进行转钠的操作步骤。但在此路线中，7-位的酰胺键形成后，可能在后续的3-位水解过程中再次被水解成氨基，所以需要先对所形成的7-位酰胺基进行保护后，再进行后续各步操作，并在反应完毕后去除保护基，这增加了操作步骤和实验复杂度，因此一般不釆用此种操作顺序。

路线三，以CN109456339A为主：

向7-氨基头孢烷酸水溶液中滴加碱溶液进行水解反应，再与( Z )-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酸对甲苯磺酸酐酰胺化反应，得3-去氨甲酰基头孢呋辛酸；将其溶于有机溶剂，与氯磺酰异氰酸酯依次进行亲核加成、水解反应后，加入异辛酸钠溶液，经析晶、过滤、洗涤、干燥处理，得到头孢呋辛钠。其合成路线如反应式（3）所示。

……（3）。

路线三以7-ACA为原料，先进行3-位的水解获得D-7ACA，然后进行7-位的酰胺化和3-位的水解得到3-去氨甲酰基头孢呋辛酸，3-去氨甲酰基头孢呋辛酸再进行3-位的氨甲酰化反应后，滴加异辛酸钠成盐，获得头孢呋辛钠成品。但在此路线中，7-ACA水解易产生碱破坏，产生降解杂质，且3-位氨甲酰化反应后直接成盐所制备的头孢呋辛钠，其色级和液相结果均偏差。

路线四，以CN101613359B为主：

以D-7ACA为起始原料，与甲氧亚氨基呋喃铵盐进行7-位酰胺化反应，得到3-去氨甲酰基头孢呋辛酸，再进行3-位羟甲基的氨甲酰化改造，得到头孢呋辛酸，最后进行酸转钠操作得到头孢呋辛钠。其合成路线如反应式（4）所示。

………（4）。

路线四使用D-7ACA进行7-位酰胺化，再进行3-位氨甲酰化，最后进行酸转钠的操作顺序进行实验，获得头孢呋辛钠成品。在酸转钠步骤中，需加碱溶解头孢呋辛酸形成溶解液，有一定的碱破坏作用，而且成盐采取的是抗溶剂法结晶，获得的产品晶型不均一，产品稳定性较差。

发明内容