[发明专利]N-(3-甲基-5-异噻唑基)-2-氧代-3-(2H)-苯并噁唑乙酰胺的药物应用

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了N‑(3‑甲基‑5‑异噻唑基)‑2‑氧代‑3‑(2H)‑苯并噁唑乙酰胺的药物应用，涉及其在制备阿尔茨海默病防治药物中的应用。本发明通过计算机辅助技术，筛选出了一个天然存在的FoxO1激动剂，并且通过一系列的下游生物学实验验证了该化合物对于FoxO1的调节能力。可以上调FoxO1下游基因P21，BIM和PPARγ的表达，并且可以通过抑制BACE1的活性，降低Aβ的生成。因此，可将其用于制备阿尔茨海默病防治药物。其结构式如下，。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉N-(3-甲基-5-异噻唑基)-2-氧代-3-(2H)-苯并噁唑乙酰胺在制备阿尔茨海默病防治药物中的应用。

背景技术

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)又名老年痴呆，是一种进行性、破坏认知与记忆功能的持续性神经退行性疾病。它的主要病理特征是以β淀粉样蛋白(β-amyloidprotein,Aβ)沉积和Tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结(neurofibrillarytangle,NFT)为主。AD患者的表现为自主行为能力下降，认知能力丧失，如记忆和语言障碍、行为紊乱和情绪障碍。据世界卫生组织报告，每年约有990万新的痴呆症病例被诊断出来。据预测，到2032年，痴呆症患者的总数将接近7500万。在过去的20年里，AD的治疗一直是药物发现和临床研究领域的热门话题。

目前，治疗AD的药物是胆碱酯酶抑制剂5和(N-甲基-D-天门冬氨酸)NMDA受体拮抗剂。不幸的是，这些药物只能缓解AD的症状，但不能逆转AD的病理过程。AD患者脑组织出现明显的萎缩，在这些部位可见明显的由β淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成的老年斑，是AD发展的关键因素。近年来，许多研究表明AD的神经化学和神经病理学改变均与Aβ有着密切联系，当Aβ产生过多或者清除减少时，Aβ蛋白聚集成为具有高度神经毒性的多聚体并引起机体产生氧化应激、炎症及Tau蛋白高度磷酸化等诱导神经元死亡的因素。因此，Aβ是AD发病中最重要的病理因素，基于淀粉样蛋白级联假说的药物治疗策略可以降低Aβ的水平，这可能与AD的治疗有关。因此，寻找新药的工作正在兴起。

FoxO1是FoxO家族中最重要的转录因子，在调节细胞增殖、氧化应激、脑缺血、自噬、神经退行性疾病等方面起着重要作用。FoxO1可能是一个潜在的治疗AD的目标。但到目前为止，还没有用于治疗AD的FoxO1激动剂。

发明内容

本发明的目的在于提供N-(3-甲基-5-异噻唑基)-2-氧代-3-(2H)-苯并噁唑乙酰胺在制备阿尔茨海默病防治药物中的应用。

将该化合物简称化合物D，其结构式如下所示：

通过一系列的下游生物学实验验证了该化合物对于FoxO1的调节能力。发现该化合物D是一个FoxO1激动剂，可以上调FoxO1下游基因转录活性。同时发现在体外的细胞实验体系中，化合物D可以抑制BACE1的活性，并且可以减少SH-SY5Y细胞中Aβ的生成。因此，化合物D可用于制备阿尔茨海默病防治药物。

本发明优点：通过计算机辅助药物设计技术发现了FoxO1的天然化合物D，通过体外生物学实验，证明了该分子是FoxO1的天然激动剂；在人源细胞系中，证明了化合物D可以作为FoxO1激动剂，抑制BACE1活性并且减少Aβ的生成。具有开发防治阿尔茨海默病药物价值。

附图说明

图1为本发明化合物D与FoxO1的分子对接结果。

图2为本发明化合物D与FoxO1复合物的分子动力学模拟结果。

图3为本发明不同剂量的化合物D对SH-SY5Y细胞活力影响结果。

图4为本发明化合物D能提高FoxO1下游相关基因的转录活性。

图5为本发明化合物D降低SH-SY5Y细胞中Aβ的产生结果。