[发明专利]一种西格列汀二甲双胍片及其制备方法

说明书

本发明涉及一种西格列汀二甲双胍片及其制备方法，本发明提供的制备方法选择特定粒径的二甲双胍原料，并选择特定的辅料与原料药，配合特别配制的粘合剂溶液，制备成为药物颗粒，然后经过总混、压片及包衣等程序制备得到西格列汀二甲双胍片。利用本发明提供的制备方法制备得到的西格列汀二甲双胍片的溶出均匀，并且具有优异的稳定性。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种西格列汀二甲双胍片及其制备方法。

背景技术

2型糖尿病（T2DM）发病时会导致胰岛素分泌不足和胰高血糖素分泌增加，口服单一的降糖药无法同时兼顾上述两种症状，难以使患者达到理想的血糖控制效果。针对2型糖尿病的发病机制，联合不同降糖机制的药物，能够弥补单一口服降糖药物的治疗局限，实现更持久、更有效的血糖控制。西格列汀能够与盐酸二甲双胍、吡格列酮等合用，用于2型糖尿病的治疗，疗效好，不引起体重增加，低血糖风险小，是一种口服有效、市场前景良好的药物。

西格列汀具有高选择性、高亲和性抑制DPP-4的特点，通过提高活性肠促胰岛素激素的水平来提高胰岛素的释放，并降低胰高血糖素的水平；磷酸西格列汀一水合物是西格列汀的磷酸盐。盐酸二甲双胍属于双胍类降糖药，可以增加肝脏对胰岛素的敏感性，减少肝糖的产生，同时降低肝脏对葡萄糖的吸收和肝糖的分解，且无磺酰脲类及胰岛素治疗所导致的因血清胰岛素浓度增加而引起的胰岛素耐受性，对胰岛素抵抗有直接或间接作用。此外，盐酸二甲双胍可以降低伴随肥胖2型糖尿病患者心血管疾病的发病率，并降低其死亡率，还具有减轻体重，改善血脂等降糖以外的作用，因此得到广泛应用。

西格列汀二甲双胍片（规格50 mg/850 mg），原研厂家为MSD Pharma（Singapore）Pte. Ltd，商品名为捷诺达^®（JANUMET），其适应症为“配合饮食和运动治疗，用于经二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳或正在接受二者联合治疗的2型糖尿病患者”。本品于2007年4月2日获得FDA批准，成为美国首个上市的DPP-4抑制剂/二甲双胍复方制剂，并于2013年1月24日经中国国家食品药品监督管理总局批准在中国上市。

西格列汀二甲双胍片是复方药剂，其中包括磷酸西格列汀一水合物和盐酸二甲双胍两种原料药。CN106074553A公开了一种含有西格列汀和二甲双胍的组合物，其采用湿法制粒，将原料药磷酸西格列汀一水合物与盐酸二甲双胍预混，经制粒、湿整粒、干燥、干整粒、总混、压片、包隔离层和薄膜层后，得到西格列汀二甲双胍片，该专利申请中两种原料药的占比较大，辅料较少，制成的颗粒流动性较差，制剂的含量均匀度较差，导致最终的片剂的溶出均匀性较差。CN114306267A公开了一种西格列汀二甲双胍片制剂及其制备方法，其采用热熔挤出技术，盐酸二甲双胍与粘合剂混合后，在热熔挤出机中经熔融、挤压、输送得固体分散体条状物，再经切断、粉碎过筛后与磷酸西格列汀一水合物混合，再加入润滑剂混合，制成的颗粒均匀、流动性较佳，具有良好的可压性，该专利申请一定程度的改善了片剂的含量均匀度，但是其稳定性仍然较差。

因此，想要提供一种效果能够满足一致性评价要求，并且稳定性优异的西格列汀二甲双胍片及制备方法。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种西格列汀二甲双胍片及其制备方法。本发明在研究过程中发现，将占比较高的盐酸二甲双胍制备成为较小颗粒能改善制剂溶出效果；尤其是让人意外的发现，将十二烷基磺酸钠作为粘合剂溶液成分使用，不仅能够显著改善低pH值下的溶出效果，且可以显著增强制剂的溶出稳定性和存储稳定性。

基于上述发现，第一方面，本发明提供了一种西格列汀二甲双胍片的制备方法，所述西格列汀二甲双胍片包括素片和包衣层，所述素片组成为：

64.25重量份的磷酸西格列汀一水合物、850重量份的盐酸二甲双胍、85-95重量份的聚维酮、5-8重量份的十二烷基磺酸钠、80-90重量份的微晶纤维素和20-25重量份的硬脂富马酸钠。

所述制备方法包括：