[发明专利]一种利用连续流合成列净类降糖药中间体的方法

权利要求书

1.一种利用连续流合成列净类降糖药中间体的方法，其特征在于，

所述的列净类降糖药中间体，其结构式如I-1或I-2所示；

所述的方法包括如下步骤：

（1）将式Ⅱ所示化合物溶于二氯甲烷，得到第一混合溶液；将草酰氯和N,N-二甲基甲酰胺溶于二氯甲烷，得到第二混合溶液；将第一混合溶液和第二混合溶液分别通入微通道反应装置中的第一微反应器中反应，得到含式Ⅲ所示化合物的反应液；

（2）将苯酚溶于吡啶得到第三混合溶液；将步骤（1）得到的含式Ⅲ所示化合物的反应液与第三混合溶液分别通入微通道反应装置中的第二微反应器中进行酯化反应，得到式Ⅳ所示化合物；

（3）将步骤（2）得到的式Ⅳ所示化合物溶于对甲苯磺酸，得到第四混合溶液；将第四混合溶液通入微通道反应装置中的第三微反应器中进行Fries重排反应，得到式V所示化合物；

（4）将步骤（3）得到的式V所示化合物和氢氧化钠溶于N,N-二甲基甲酰胺和去离子水，得到第五混合溶液；将溴乙烷溶于甲苯，得到第六混合溶液；将第五混合溶液与第六混合溶液分别通入微通道反应装置中的第四微反应器中进行第一醚化反应，得到式Ⅰ-1所示化合物；或者

将步骤（3）得到的式V所示化合物、叔丁醇钾和碘化钾溶于乙腈，得到第七混合溶液；将3-氯四氢呋喃溶于乙腈，得到第八混合溶液；将第七混合溶液与第八混合溶液分别通入微通道反应装置中的第五微反应器中进行第二醚化反应，得到式Ⅰ-2所示化合物；

；

步骤（3）中，所述的第四混合溶液中式Ⅳ所示化合物的浓度为0.2~1.0 mmol/mL；

步骤（3）中，所述的第四混合溶液的流速为1.20~6.19 mL/min；所述的第三微反应器的体积为5~50 mL；所述的Fries重排反应，反应温度为室温，反应停留时间为2~8 min。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的式Ⅱ所示化合物、草酰氯与N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1：1~2：0.01~0.1。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的第一混合溶液中式Ⅱ所示化合物的浓度为0.52~1.90 mmol/mL；所述的第二混合溶液中草酰氯和N,N-二甲基甲酰胺的总浓度为0.42~2.51 mol/L。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的第一混合溶液的流速为0.37~1.76 mL/min；所述的第二混合溶液的流速为0.59~2.81 mL/min；所述的第一微反应器的体积为5~50 mL；所述的反应，反应温度为室温，反应停留时间为10~15 min。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的第三混合溶液中苯酚的浓度为0.4~1.0 mmol/mL。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的含式Ⅲ所示化合物的反应液的流速为0.48~2.76 mL/min；所述的第三混合溶液的流速为0.58~3.31 mL/min；所述的第二微反应器的体积为5~50 mL；所述的酯化反应，反应温度为室温，反应停留时间为5~15 min。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（4）中，所述的式V所示化合物、氢氧化钠与溴乙烷的摩尔比为1：1~2：1~2。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（4）中，所述的第五混合溶液中式V所示化合物的浓度为0.37~2.08 mmol/mL，N,N-二甲基甲酰胺和去离子水的体积比为2：1；所述的第六混合溶液中溴乙烷的浓度为0.54~1.71 mmol/mL。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（4）中，所述的第五混合溶液的流速为0.23~0.43 mL/min；所述的第六混合溶液的流速为0.46~1.09 mL/min；所述的第四微反应器的体积为5~50 mL；所述的第一醚化反应，反应温度为室温，反应停留时间为10~40 min。