[发明专利]一种利用连续流合成列净类降糖药中间体的方法

说明书

本发明公开了一种利用连续流合成列净类降糖药中间体的方法，式Ⅱ所示化合物与草酰氯在第一微反应器中生成式Ⅲ所示化合物；式Ⅲ所示化合物与苯酚在第二微反应器中生成式Ⅳ所示化合物；式Ⅳ所示化合物在第三微反应器中发生Fries重排生成式Ⅴ所示化合物；式Ⅴ所示化合物与溴乙烷或3‑氯四氢呋喃分别在第四或五微反应器中发生醚化反应，生成列净类降糖药中间体式Ⅰ所示化合物。本发明采用的工艺得到列净类降糖药中间体，能够提高中间体产物的收率与纯度，为后续间接制备达格列净与恩格列净药物时提高效能和安全性。

技术领域

本发明属于有机微通道连续合成领域，涉及一种利用连续流合成列净类降糖药中间体的方法。

背景技术

列净类药物是一类降糖药物，可以通过高选择性地抑制钠依赖性葡萄糖转运蛋白(sodiumglucose linked transporter，SGLT2)，减少肾脏对滤过葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，从而降低Ⅱ型糖尿病患者的血糖。目前达格列净、恩格列净、以及卡格列净已经先后被批准在我国上市。

达格列净(dapagliflozin)，化学名为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，是由美国Bristol-Myers Squibb公司和 AstraZeneca公司联合开发的SGLT2抑制剂。2012年11月，在欧盟获批上市商品名为Farxiga。达格列净通过对SGLT2的抑制作用，减少葡萄糖在肾脏的重吸收，增加葡萄糖在尿液中的排泄从而起到降低血糖的作用，同时可显著降低患者糖化血红蛋白水平与体重。2014年1月，美国FDA批准达格列净用于改善Ⅱ型糖尿病患者的血糖控制，同时不会引起严重的胃肠道反应，且不需注射给药，提高了患者用药的顺应性。

恩格列净(empagliflozin)，化学名为(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3- 呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，是勃林格殷格翰与礼来制药公司联合开发的选择性口服降糖药，它是以不依赖胰岛素分泌和胰岛素作用的机制有效地降低血糖，改善胰岛素敏感性(IS)及胰岛β细胞的功能。

作为治疗Ⅱ型糖尿病的有效药物，禹艳坤及其团队(中国医药工业杂志，2011，42(2)) 发表了一篇达格列净的合成方法，其具体合成路线如下所示：

其中，化合物5是(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮，是达格列净化合物合成的重要中间体之一，该工艺方法采用2-氯-5-溴苯甲酸为起始原料，在与草酰氯制得取代苯甲酰氯后，经AlCl₃存在的条件下与苯乙醚发生Fries反应制备得到，但该工艺方法会得到大量的苯乙醚邻位取代的产物，使得产率降低。

除上述合成方法以外，专利IN,2010CH03942还公开了一种新型的合成达格列净降糖药中间体的方法：

在0℃条件下向5-溴-4-氯苯甲酸中加入三氟乙酸酐，再在室温搅拌条件下依次向体系中加入苯乙醚与85％磷酸溶液来直接制备中间体(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮。该工艺路线方法虽然操作简便，但反应产率、产品纯度均较低，生成与苯乙醚邻位取代的副反应，且难以分离提纯。

2016年，潘仙华及其团队公开了一篇恩格列净的合成方法(10539973-5A)，其具体合成路线如下所示：

其中，化合物6是(2-氯-5-碘基)(4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)甲酮，是恩格列净化合物合成的重要中间体之一，该工艺方法采用2-氯-5-碘苯甲酸为起始原料，与草酰氯制得取代苯甲酰氯，经AlCl₃存在的条件下与氟苯发生Fries反应后，与3-羟基四氢呋喃发生取代后制得。与上述方法相似，该工艺采取Fries反应会得到邻位副产物，且3- 羟基四氢呋喃易与除氟以外的其他卤素(氯、碘)发生副反应。