[发明专利]药物组合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种药物组合物及其制备方法和应用。本发明所述的药物组合物包括NF‑κB抑制剂和AURKA抑制剂，所述NF‑κB抑制剂和所述AURKA抑制剂的摩尔比为1：(0.5‑0.7)。通过NF‑κB抑制剂和AURKA抑制剂联用，更优选为CAPE和MLN8237的联用，诱导GBM细胞的合成致死作用，揭示GBM的有效治疗策略CAPE和MLN8237联用时将GBM的克隆形成降低到5％，凋亡增加到65％左右，阻滞到G0/G1期的细胞增加到90％；CAPE(NF‑κB抑制剂)和MLN8237(AURKA抑制剂)相互消除耐药性，显著增加抗肿瘤效果。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术

胶质瘤是发生于神经外胚层的肿瘤，故亦称神经外胚层肿瘤或神经上皮肿瘤。作为癌症的关键治疗靶点，细胞周期的紊乱是不受控制的细胞增殖的基础，这是恶性表型的特征。一些负责细胞周期进展和细胞分裂的关键核激酶，包括周期蛋白依赖激酶(CDKs)，极光激酶(AURKs)和polo样激酶(PLKs)，已经被研究作为药物靶点。AURKA属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，其激活是通过有丝分裂调节细胞分裂过程所必需的。AURKA的激活已被证明在包括胶质母细胞瘤在内的多种癌症中发挥重要作用。AURKA吸引了研究人员的注意，因为近50个AURKA特定抑制剂正在进行临床试验，这些试验在临床中几乎都因为耐药而表现不佳。因此，解决AURKA抑制剂(AURKAi)的耐药问题迫在眉睫。

MLN8237是一种高选择性的AURKA小分子抑制剂，其IC₅₀为1nM。MLN8237被开发为对其前身MLN8054的增强，MLN8054的开发在第一阶段研究后终止，原因是中枢神经系统的副作用，包括限量嗜睡。MLN8237已被证明通过损害有丝分裂，诱导细胞周期停滞和自噬，以及加速多种癌症类型的癌细胞凋亡和衰老来抑制细胞增殖。MLN8237治疗人上皮性卵巢和胰腺癌细胞也阻碍了EMT过程。重要的是，MLN8237显著增加了肿瘤细胞对化疗药物或放射的敏感性。并且，MLN8237下调癌细胞中的几种致癌途径，如NF-κB、AKT和STAT3。

咖啡酸苯乙酯(Caffeic acid phenethyl ester，简称CAPE)，是蜂胶中的主要组分之一，具有广泛的药理活性。CAPE具有显著的抗肿瘤的作用，因而在医学上具有广阔的应用前景。有文献报道CAPE参与了诱导自然细胞的死亡，同时对恶性的病变组织有细胞毒性作用，而且CAPE在极微量的浓度就可以改善由肿瘤因子(12-0-十四酰拂波醇-13-乙酸酯)引起的炎症反应。通过研究动物试验发生的机率，已证实CAPE可以有效抑制外来的致癌物质。另外，有研究表明，CAPE对HL-60、Bel-7402和He1a肿瘤细胞有较好的抑制活性，抑制率分别达到56.05％、48.78％和56.05％。而且，CPAE可以抑制癌细胞的DNA、RNA和蛋白质的合成。国内外研究表明，CAPE对黑素瘤、结肠癌和胃癌细胞系的作用极为强烈，表现出抑制癌细胞的特性。

在人脑胶质瘤细胞株中，NF-κB可以诱导MGMT蛋白的表达，导致细胞株对烷化剂如MLN8237耐药。CAPE可以通过血脑屏障，而其作为NFκB的特异性抑制剂，在与AURKA抑制剂MLN8237联用时可在作用机理上产生协同功效，而其作为天然产物具有的低毒副作用等特点，使其具备了在临床上与MLN8237联合用药用来治疗胶质瘤的可能性。

发明内容

基于此，本发明的目的在于，提供一种药物组合物，通过NF-κB抑制剂和AURKA抑制剂的联用，联合抑制NF-κB和AURKA引发GBM合成致死，可以显著增强抗肿瘤效果。

本发明的第一个目的是提供一种药物组合物，包括NF-κB抑制剂和AURKA抑制剂，所述NF-κB抑制剂和所述AURKA抑制剂的摩尔比为(0.5-0.7)：1。