[发明专利]一种光激活Mcl-1抑制剂前药及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一种光激活Mcl‑1抑制剂前药及其合成方法和应用。该光激活Mcl‑1抑制剂前药是由化合物PPG(即7‑二乙胺基‑4‑羟甲基‑香豆素)和选择性Mcl‑1抑制剂S63845在有机溶剂中，加入催化剂DMAP和缩合剂，于加热或不加热条件下进行反应而得。申请人的试验结果表明，该前药具有较强的光激活抗肿瘤活性，在405nm光照条件下对多种瘤细胞表现出极高的抑制率，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物或前药的制备。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种光激活Mcl-1抑制剂前药及其合成方法和应用。

背景技术

Mcl-1(骨髓细胞白血病-1)蛋白作为Bcl-2家族抗凋亡蛋白的成员，对癌症的发展起着重要的作用。研究人员通过基因敲除，RNA干扰等方法确定了Mcl-1蛋白对多种血液肿瘤和实体肿瘤的生长是必须的，包括：急性髓性白血病、乳腺癌、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌等。同时，研究人员也发现Mcl-1与耐药性的产生密切相关。多种抗肿瘤药物(顺铂、维拉托克、长春新碱、紫杉醇等)都会导致Mcl-1蛋白上调，从而产生耐药。因此，Mcl-1蛋白是一种重要的肿瘤治疗靶点。

研究人员针对Mcl-1开发了多种小分子抑制剂用于治疗肿瘤，其中S63845是一种强效选择性Mcl-1抑制剂，其结构如下式所示：

S63845虽对多种肿瘤细胞有很好的抑制效果，但其毒副作用较大，急需解决这一问题。

另一方面，光激活抑制剂前药是一类能被光照激活的分子，它们的结构通常是由一个光控解离保护基团(PPGs)连接在活性分子上。光激活抑制剂前药本身是没有活性的，但其在特定波长的光照射下，PPGs会解离，释放出活性分子。通过将光激活抑制剂前药在特定的光照部位激活，以此减少治疗的副作用。然而，并不是任何一个光控解离保护基团接在任意的活性分子的某些位点上所得的化合物都具有光激活前药的特性；即便能够实现光控解离保护基团的解离，也不表示该所得化合物在光控解离保护基团解离后活性分子结构不会被破坏；而且也不能确定该前药分子本身是否具有安全性。因此，开发光激活抑制剂前药存在一定的难度。目前，尚未见有光激活Mcl-1抑制剂前药的相关报道,也未见有7-二乙胺基-4-羟甲基-香豆素连接到S63845构成的分子的相关报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的光激活Mcl-1抑制剂前药及其合成方法和应用。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

本发明所述的光激活Mcl-1抑制剂前药是以选择性Mcl-1抑制剂S63845和香豆素类光控解离保护基团(7-二乙胺基-4-羟甲基-香豆素)构成，具体为具有下述式(I)所示结构的光激活Mcl-1抑制剂前药：

上述光激活Mcl-1抑制剂前药的制备方法包括：取下述式(II)所示的化合物PPG(即7-二乙胺基-4-羟甲基-香豆素)和选择性Mcl-1抑制剂S63845溶于有机溶剂中，加入催化剂和缩合剂，于加热或不加热条件下进行反应，得到目标化合物粗品；其中，所述的催化剂为DMAP；

上述制备方法中，为了提高目标化合物的产率，优选是使反应在气氛保护(如氮气或惰性气氛(氩气、氦气等))下进行，或者是在避光条件下进行。当反应同时在气氛保护及避光条件下进行时，可以更进一步地提高产率；申请人的试验结果表明，当反应同时在气氛保护及避光条件下进行时，相对于不在气氛保护和避光条件下进行，其反应产率可以提高10～20％甚至更高。

上述制备方法中，所述的有机溶剂具体可以是选自二氯甲烷、三氯甲烷和四氯化碳中的一种或两种以上的组合，优选为二氯甲烷。所述有机溶剂的用量可以根据需要进行确定，通常情况下，以1mmol的S63845为基准计算，全部反应原料所用有机溶剂的量通常为20～50mL。