[发明专利]一种阿帕他胺的合成方法

权利要求书

1.一种阿帕他胺的合成方法，包括如下步骤：

S1、在存在活化剂，任选地存在有机碱的情况下，化合物6与硫代羰源反应得到化合物7

S2、化合物7经转晶得到目标产物阿帕他胺。

2.根据权利要求1所述的阿帕他胺的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述活化剂选自DMAP；所述有机碱为叔胺碱，所述叔胺碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中至少一种。

3.根据权利要求1所述的阿帕他胺的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述反应的温度为404100℃，反应的时间为1410小时；所述硫代羰源选自硫代羰基二咪唑、硫代氯甲酸苯酯、硫代光气、二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮中至少一种。

4.根据权利要求1所述的阿帕他胺的合成方法，其特征在于，步骤S1中，化合物6与硫代羰源反应结束后还包括精制步骤；所述精制使用的纯化溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、醋酸异丙酯、丙酮中的任意一种和正庚烷的组合。

5.根据权利要求4所述的阿帕他胺的合成方法，其特征在于，所述纯化溶剂为乙酸乙酯和正庚烷的组合，体积比为：3:747:3。

6.根据权利要求1所述的阿帕他胺的合成方法，其特征在于，所述化合物6是通过包括如下步骤的方法制备而得：

在酰胺偶联试剂和碱催化下，化合物4和化合物5发生缩合反应生成化合物6。

7.根据权利要求6所述的阿帕他胺的合成方法，其特征在于，所述酰胺偶联剂选自CDI、EDCI、EEDQ中至少一种；所述碱为有机碱，选自三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、DBU 中至少一种。

8.根据权利要求6所述的阿帕他胺的合成方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为404100℃，时间为146小时；反应中使用的有机溶剂为极性非质子性溶剂。

9.根据权利要求5所述的阿帕他胺的合成方法，其特征在于，所述化合物4是通过包括如下步骤的方法制备而得：

A1、在惰性气体保护下，2-氟-4-卤代苯甲酸在有机溶剂中与酰氯反应，再与甲胺进行缩合反应得到化合物2

A2、在惰性气体保护下，化合物2与化合物3在铜盐催化下于含碱的有机溶剂中为发生取代反应生成化合物4。

10.根据权利要求1所述的阿帕他胺的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述转晶使用的转晶溶剂为乙酸异丙酯、乙醇、水、乙酸乙酯、乙腈中的一种或其中多种的组合；转晶温度为30480℃，时间为10450小时。