[发明专利]一种阿帕他胺的合成方法

说明书

本发明公开了一种阿帕他胺的合成方法；包括：在存在活化剂，任选地存在有机碱的情况下，化合物6与硫代羰源反应得到化合物7化合物7经转晶得到目标产物阿帕他胺。本发明的合成方法，不需要使用氰化钠或氰化钾等有毒原料，同时使用的试剂1‑氨基环丁甲酸性质稳定，较环丁酮工艺更容易精制，合成的终产品其他杂质较少，同时该方法工艺路线简单、成本低廉、适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及用于制备阿帕他胺的合成方法。

背景技术

阿帕他胺(Apalutamide)的化学名为N-(4-(7-(6-氰基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]-5-辛基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，属于第2代非甾体雄激素抑制剂，由美国加利福尼亚大学首先研制。2009年授权美国Aragon制药公司独家开发。2018年2月阿帕他胺获美国FDA批准上市，用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)，已经于2019年在中国上市。其化学结构式如下所示：

目前合成阿帕他胺的方法主要有以下几种：

专利WO2007126765首先报道以化合物A为原料，与环丁酮、氰化钠缩合制得苯甲酰胺中间体D；以化合物B为原料，与硫光气反应制得硫代异氰酸基吡啶中间体C；最后两个中间体在微波促进下制得阿帕他胺。该路线(如下)需要在酸性条件下使用氰化钠以及硫光气，最后的环合反应采用微波，工业化生成较为困难。

杭州科巢生物科技有限公司(公开号：CN108383749A)报道采用2-氟-4-氨基苯甲酰甲胺与1-氨基环丁甲酸盐分别经偶联、酯化反应，随后与硫氰酸钾闭环反应，合成螺环化合物，最后，经铜催化与2-氰基-3-三氟甲基-5-溴吡啶偶联，合成阿帕他胺。该合成路线使用硫氰酸钾作为硫源，其对环境和操作人员有较大毒性，在大生产方面仍有一定局限性。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种阿帕他胺的新合成方法，不需要使用氰化钠或氰化钾等有毒原料，同时使用的试剂1-氨基环丁甲酸性质稳定，较环丁酮工艺更容易精制，合成的终产品其他杂质较少，同时该方法工艺路线简单、成本低廉、适合工业化生产。

具体的，本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

本发明涉及一种阿帕他胺的合成方法，包括如下步骤：

S1、在存在活化剂，任选地存在有机碱的情况下，化合物6与硫代羰源反应得到化合物7

S2、化合物7经转晶得到目标产物阿帕他胺。

作为一个实施方案，步骤S1中，所述活化剂选自DMAP。

作为一个实施方案，步骤S1中，所述有机碱为叔胺碱。所述叔胺碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、1,4-二氮杂二环[2.2..2]辛烷中至少一种。优选三乙胺。

作为一个实施方案，步骤S1中，所述反应的温度为404100℃，，反应的时间为1410小时。优选反应的温度为55460℃；反应的时间为6小时。

作为一个实施方案，步骤S1中，所述硫代羰源选自硫代羰基二咪唑、硫代氯甲酸苯酯、硫代光气、二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮中至少一种。优选自硫代氯甲酸苯酯。

作为一个实施方案，步骤S1中，化合物6与硫代羰源反应结束后还包括精制步骤；所述精制使用的纯化溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、醋酸异丙酯、丙酮中的任意一种和正庚烷的组合。

作为一个实施方案，所述纯化溶剂为乙酸乙酯和正庚烷的组合，，体积比为：3:747:3。

作为一个实施方案，步骤S2中，所述转晶使用的转晶溶剂为乙酸异丙酯、乙醇、水、乙酸乙酯、乙腈中的一种或其中多种的组合。优选转晶溶剂为水。