[发明专利]一种免疫调节性组织修复杂化纤维支架及其制备方法

说明书

本发明提供了一种免疫调节性组织修复杂化纤维支架，该支架的基体材料是由多巴胺修饰的高分子、I型胶原以及巯基化改性羟基磷灰石在pH值为7.4～7.8的条件下反应形成的杂化交联高分子，该支架具有相互贯通的多孔结构；该支架在植入体内后能调节植入部位的免疫微环境，引导巨噬细胞M2表型极化，并促进植入部位成骨因子和成血管生长因子的分泌；杂化交联高分子由多巴胺修饰的高分子、巯基化改性羟基磷灰石通过氧化自交联，多巴胺修饰的高分子、巯基化改性羟基磷灰石与I型胶原之间通过迈克尔加成反应形成的。该支架可为内源性干细胞的募集提供合适的微环境并促进其向成骨和成血管分化，在无需引入外源性生长因子或外源性细胞的情况下实现组织修复。

技术领域

本发明属组织修复材料领域，涉及免疫调节性组织修复杂化纤维支架及其制备方法。

背景技术

颅骨缺损是临床上常见的骨缺损之一，患者需经过去骨瓣减压和颅骨成形术来修复颅骨。然而传统的修复材料，例如自体骨和钛网，由于面临二次局部创伤以及生物不可降解性，很难达到理想的颅骨缺损修复效果。而多相骨组织工程支架则面临着成分之间不协调，界面整合较差的问题，这会导致修复效果不佳。此外，外源性干细胞和生长因子由于潜在的不可控临床风险和严格的审批程序，其进一步临床应用受到了限制。因此，开发柔性、可降解、具有良好骨诱导性，在填充到颅骨缺损部位后能够有效加速颅骨组织再生的支架材料，仍然面临着巨大的挑战。

无细胞/生长因子的支架启动的骨再生依赖于复杂的材料-主体相互作用，包括初始的免疫调控与修复型细胞的募集以及分化。其中，合理的早期炎症反应有利于免疫细胞迁移至受损区域来改造免疫微环境。巨噬细胞作为一种快速募集和长效起作用的免疫细胞，不仅可以发挥细菌的吞噬作用，而且可以根据创伤局部微环境来改变其M1(促炎)和M2(抗炎)细胞表型。研究表明，巨噬细胞M1向M2型转变有利于抑制早期的炎症反应，减少持续性炎症带来的组织受损。同时，在此过程中分泌的趋化因子和功能性生长因子有利于修复型细胞(例如，内皮细胞，成纤维细胞和干细胞等)的募集以及随后的成骨/成血管分化。这种天然的免疫调节行为对于骨愈合至关重要。已经有研究利用整合外源性因子(IL-10，IL-4等)或者功能性蛋白等物质(外泌体，募集肽)实现了巨噬细胞M2极化以及干细胞募集。然而，潜在的不可控风险包括因子风暴以及超生理剂量生长因子带来的不良的脱靶效应限制了其临床推广。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种免疫调节性组织修复杂化纤维支架及其制备方法，以赋予组织修复材料免疫调节性，通过该支架来调节植入部位的免疫微环境，引导巨噬细胞M2表型极化并分泌相关因子来促进内源性干细胞募集，提高其骨修复性能。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种免疫调节性组织修复杂化纤维支架，该支架的基体材料是由多巴胺修饰的高分子、I型胶原以及巯基化改性羟基磷灰石在pH值为7.4～7.8的条件下反应形成的杂化交联高分子，该支架具有相互贯通的多孔结构；将该支架植入体内后，该支架能调节植入部位的免疫微环境，引导巨噬细胞M2表型极化，并促进植入部位成骨因子和成血管生长因子的分泌；

所述巯基化改性羟基磷灰石是由氨基改性的羟基磷灰石的氨基与含羧基和巯基的高分子的羧基通过酰胺反应形成的；所述杂化交联高分子由多巴胺修饰的高分子氧化自交联，巯基化改性羟基磷灰石氧化自交联，多巴胺修饰的高分子与I型胶原通过迈克尔加成反应，多巴胺修饰的高分子与巯基化改性羟基磷灰石通过迈克尔加成反应，以及I型胶原与巯基化改性羟基磷灰石通过迈克尔加成反应形成。

上述免疫调节性组织修复杂化纤维支架的技术方案中，将该支架植入体内后，支架能促进植入部位包括骨钙素(OCN)和血管内皮生长因子(VEGF)在内的内源性生长因子的分泌，这些内源性生长因子的分泌以及分泌程度的增加，可促进内源性干细胞募集，从而加速对骨组织的修复和重塑。