[发明专利]一种1,2,4-三氮唑-苯基异羟肟酸类化合物、制备方法和应用

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种1,2,4‑三氮唑‑苯基异羟肟酸类化合物、制备方法和应用。本发明的1,2,4‑三氮唑‑苯基异羟肟酸类化合物，为式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐；本发明的1,2,4‑三氮唑‑苯基异羟肟酸类化合物，具有1,2,4‑三氮唑骨架和苯基异羟肟酸结构，化合物结构新颖，且HDAC6抑制活性试验证实，本发明化合物对HDAC6具有较好的选择性抑制能力，从而能够为开发基于HDAC6的抑制剂或抑制药物提供全新的结构选择。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种1,2,4-三氮唑-苯基异羟肟酸类化合物、制备方法和应用。

背景技术

肿瘤又称癌症，是威胁人类生命健康的头号杀手，其发生、发展不仅与遗传基因突变有关，而且与表观遗传修饰异常也密不可分。所谓的表观遗传修饰是指在DNA序列不发生改变的情况下对染色体的共价修饰组蛋白的共价修饰。研究发现，针对异常的表观遗传修饰开展靶向治疗可有效抑制肿瘤的发生发展。组蛋白修饰是表观遗传修饰的一种，是组蛋白转录翻译后N端“tail”区发生的多种可逆的共价修饰，主要包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、ADP核糖糖基化等。

组蛋白乙酰化是基因表达调控的主要驱动力，这一可逆的动态修饰由组蛋白乙酰转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)共同催化调节。HDACs的异常表达与多种肿瘤的发生发展相关，是一个非常有前景的肿瘤治疗靶点。迄今为止，在哺乳动物中已鉴定出18种HDAC亚型，分属四个类别(I、II、III和IV)。其中I、II和IV类(HDAC1～11)共11个亚型，均为Zn²⁺依赖型酶，而III类(sirtuins 1-7)则是NAD⁺依赖型酶。研究表明，Zn²⁺依赖型HDACs具有不同的底物催化特性。存在于细胞核内多蛋白复合物中的HDAC1、HDAC2、HDAC3负责催化组蛋白和转录调控因子的去乙酰化；HDAC6主要负责细胞质内蛋白的去乙酰化。在HDAC的众多亚型中，HDAC6因其独特的蛋白结构和多样的底物特性受到越来越多的关注。编码HDAC6的基因位于X染色体p11.22～23区带，约21923bp，由28个位于41至677bp间的外显子编码。HDAC6含有1215个氨基酸，是人类HDAC家族中最大的成员，其主要由核输出信号区NES1和NES2、两个独立的催化结构域CD1和CD2、八个连续重复的十四肽SE14以及位于C端的锌指泛素结合结构域ZnF-UBP组成。同时，HDAC6具有独特的细胞定位，结构中含有的NES信号区能确保其可以自由穿梭于细胞质和细胞核之间，而SE14结构域又能将HDAC6稳定地锚定在细胞质当中。因此，人们更习惯将HDAC6认定为一种细胞质蛋白，其能够作用于细胞质中的非组蛋白底物，这也导致HDAC6表现出比其他亚型更为广泛的生物学功能。

在肿瘤发生发展过程中，HDAC6扮演着重要角色。已有研究证实其不仅可以通过催化α-微管蛋白和热休克蛋白90等在内的多种非组蛋白底物的去乙酰化，调控肿瘤细胞的增殖、转移、侵袭、有丝分裂以及血管生成等多种途径；同时，HDAC6还可以影响免疫系统中关键调控因子的表达，影响肿瘤微环境。鉴于HDAC6与肿瘤的发生发展密切有关，靶向HDAC6抑制不仅可以通过传统的细胞毒机制直接杀伤肿瘤细胞，还可以通过介导肿瘤的免疫治疗，改善肿瘤对免疫治疗的耐受性。因此，开发新型特异性的HDAC6小分子抑制剂对于肿瘤治疗及预后具有重要的科学意义和应用价值。

发明内容

基于上述目的，本发明的目的在于提供一种1,2,4-三氮唑-苯基异羟肟酸类化合物，其结构新颖，并且对HDAC6具有较强的选择抑制活性。

本发明的目的还在于提供一种1,2,4-三氮唑-苯基异羟肟酸类化合物的制备方法。

本发明的另一目的在于提供一种1,2,4-三氮唑-苯基异羟肟酸类化合物的应用。

本发明的1,2,4-三氮唑-苯基异羟肟酸类化合物，为式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐；