[发明专利]一种在微流场中利用化学-酶级联反应生成2-喹啉羧酸的方法及装置

说明书

本发明公开了一种在微流场中利用化学‑酶级联反应生成2‑喹啉羧酸的方法，包括如下步骤：S1：利用丙酮酸依赖性醛缩酶（NahE）催化邻硝基苯甲醛和丙酮酸钠的羟醛缩合反应，得到4‑(2‑硝基苯基)‑2‑氧代丁‑3‑烯酸；S2：利用铁粉还原4‑(2‑硝基苯基)‑2‑氧代丁‑3‑烯酸中间产物的硝基为氨基，进而自发生成2‑喹啉羧酸。本发明利用微流场将化学、酶法组合催化由邻硝基苯甲醛得到喹啉环类的药物中间体，具有反应条件温和、体系兼容、可持续性强、产物收率高等优点。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种在微流场中利用化学-酶级联反应生成2-喹啉羧酸的方法及装置。

技术背景

喹啉环系统广泛存在于天然产物和药物中，最著名的是奎宁和相关药物。作为非常重要的药物前体，在医药合成领域具有很大的应用潜力。合成喹啉环最有代表性的方法是Skraup合成：用苯胺、甘油、硫酸和氧化剂(如硝基苯)一起加热，经环化脱氢而生成喹啉。Friedlander反应一般以邻氨基苯甲醛为原料，在高温下邻氨基苯甲醛不稳定容易自发缩合，伴随着低产率。随后发展的Pfitzinger反应克服了原料不稳定的问题，但仍需要较高的温度(100℃)。

目前合成喹啉环的经典方法非常依赖于有毒试剂、昂贵的催化剂、高压或较长反应时间，产率上也不理想，这些严苛的条件给喹啉环药物的合成带来挑战，采用温和、绿色的条件合成喹啉环药物越来越受到科学家们的关注。

加拿大萨斯喀彻温大学David R,J.Palmer等报道了一种利用醛缩酶的化学-酶级联合成喹啉环系统的办法，该方法学中首先使用金属催化还原邻位硝基苯甲醛制备邻氨基苯甲醛，反应液经后续纯化得到邻氨基苯甲醛，再利用醛缩酶作为催化剂，将丙酮酸与一系列取代基的邻氨基苯甲醛进行还原反应，以较好的产率合成相应的喹啉酸(ACSCatal.2021,11,6939-6943)。然而，上述文献报道的的方法，中间体邻氨基苯甲醛不稳定，易形成三聚体。此外，还原硝基需要的高温反应条件与醛缩酶的反应环境无法兼容，使得化学-酶级联反应必须先进行底物的后处理纯化，再进行下一步反应，较为耗时耗力。

发明内容

发明目的：针对现有技术的不足，本发明提供一种在微流场中利用化学-酶级联反应生成2-喹啉羧酸的方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种在微流场中利用化学-酶级联反应生成2-喹啉羧酸的方法，以邻硝基苯甲醛与丙酮酸钠为原料，固定化的醛缩酶作为生物催化剂进行催化，再进行铁粉还原产物得到喹啉环。主要分为两个反应步骤：首先利用醛缩酶催化的天然反应-羟醛缩合反应，得到4-(2-硝基苯基)-2-氧代丁-3-烯酸；在pH酸性条件下，再利用铁粉将4-(2-硝基苯基)-2-氧代丁-3-烯酸中的硝基还原成氨基；最后自环化成喹啉环得到2-喹啉羧酸。

具体地，所述反应包括如下步骤：

以邻硝基苯甲醛溶解于有机溶剂得到溶液A，丙酮酸钠溶解于磷酸盐的缓冲液得到溶液B，将溶液A、溶液B同时泵入固定有丙酮酸依赖性醛缩酶NahE的第一微通道反应器中，在第一微通道反应器中将邻硝基苯甲醛催化成4-(2-硝基苯基)-2-氧代丁-3-烯酸；

S2：将铁粉固定到第二微通道反应器中，将步骤S1得到的反应液与盐酸溶液混合调整pH为2～4后，注射到第二微通道反应器中，从而将4-(2-硝基苯基)-2-氧代丁-3-烯酸还原得到2-喹啉羧酸。