[发明专利]DMWD作为靶点构建社交障碍模型及筛选药物的应用

说明书

本发明提供了DMWD作为靶点构建社交障碍模型及筛选药物的应用。具体而言，本发明提供了DMWD作为靶点在构建社交障碍模型动物中的应用，还提供了DMWD作为靶点在筛选用于治疗社交障碍的药物中的应用，还提供了过表达DMWD的试剂在制备用于治疗社交障碍的药物中的应用。本发明证明DMWD作为社交障碍的治疗靶点具有很高的可行性，并通过行为学手段评价了干预效果，为DMWD的临床应用提供了可靠的理论依据。

技术领域

本发明是关于一种社交障碍新靶点，具体地说，是关于一种肌张力障碍位点的WD重复序列基因（Dystrophia myotonica，WD repeat containing，DMWD）作为靶点构建社交障碍模型，以及DMWD作为靶点在筛选治疗社交障碍的药物中的应用。

背景技术

社交功能障碍，是在发育过程中出现共同的社交功能异常的一组异源性障碍，主要体现在其社会交往行为缺陷。这种社交缺陷是自闭症谱系障碍（ASD）患者的核心症状之一。然而，这种行为障碍背后的神经机制仍然没有被很好地解释，这在很大程度上是由于它们固有的复杂性以及自闭症的异质性造成的。此外，由于鲜有仅针对社交缺陷的动物模型，所以对这种障碍的研究也显得心有余而力不足。因此，寻找合适的动物模型对于研究社交缺陷乃至自闭症的致病机制都具有重要的意义。

同样的，社交缺陷还存在于许多精神疾病的主要症状或伴随症状当中，例如精神分裂症，但是由于神经系统的复杂性和精神疾病的异质性，其机制仍然未被解释，并且在临床上也无法得到有效的治疗。目前临床使用的抗精神疾病药物多是神经递质系统靶向药物。然而在应用过程中，这些药物出现了诸多超越了现有理论范畴的问题，包括：1）药物适用性低，仅在40%~50%的患者中起效；2）起效时间长，使用后至少数周才能观察到疗效；3）临床应用时效性短，对同一患者同一种药物无法长期使用；4）毒副作用严重，引发包括乏力、恶心、肌肉应力增加等全身性毒副作用；5）不会单独针对某一症状，例如社交缺陷。此外，这些药物的分子机制依然不明确，无法通过现有理论进行合理的解释。因此，根据单一靶点研究致病机制，并研发出疗效更佳、副作用更小、更具有针对性的抗社交缺陷药物是当前亟待解决的重大科学问题。

发明内容

本发明的一个目的在于提供社交障碍相关靶点。

本发明的另一目的在于提供所述社交障碍相关靶点的应用。

具体而言，本发明提供了一种社交障碍相关靶点，其为Dystrophia myotonica，WD repeat containing（DMWD）。

DMWD是肌张力障碍位点的WD重复序列，位于19q13.32上。目前被认为在多种结构中普遍表达，其中在大脑和睾丸中表达最高，其翻译的蛋白在细胞中被预测存在于树突或细胞核或核周围，但DMWD蛋白在很大程度上是一种未经鉴定的蛋白质，被证实通过表位标记蛋白的直接共免疫沉淀结合USP12和USP46。此外，DMWD被认为参与由DMPK中CTG重复序列的异常扩增引起的多基因剂量减少所导致的1型肌营养不良(DM1)的多系统表现。

本发明实验研究发现，DMWD纯合型和杂合型敲除小鼠在三室社交和社交互动测试中的行为学指标与正常野生型对照组相比发生显著改变，但其在自整理和挖掘实验中没有显著差异，说明DMWD基因缺失导致小鼠的社交缺陷，但不会产生所有自闭样的症状。12月龄小鼠的行为学同样证明了DMWD基因缺失导致小鼠的社交缺陷，但不会产生所有自闭样的症状。采用多种行为学实验结果表明DMWD纯合型和杂合型敲除小鼠在学习记忆，情绪和暴力行为等方面与野生型小鼠没有显著差异，证明了DMWD基因敲除小鼠在行为学表型缺陷上的特异性。DMWD基因敲除小鼠可作为社交障碍模型动物。进一步，本发明在小鼠脑内过表达DMWD，可以使纯合型和杂合型小鼠的社交缺陷得到恢复，对野生型小鼠的社交能力不会产生影响。实验表明DMWD可作为社交障碍的治疗靶点。

从而，本发明提供了DMWD作为靶点在构建社交障碍模型动物中的应用。

本发明还提供了DMWD作为靶点在筛选用于治疗社交障碍的药物中的应用。