[发明专利]吗啉硝唑原料药中残留环氧氯丙烷的检测方法

说明书

本发明属于医药的杂质检测技术领域，具体涉及吗啉硝唑原料药中残留环氧氯丙烷的检测方法。所述的吗啉硝唑原料药中残留环氧氯丙烷的检测方法，包括以下步骤：对照品溶液制备：以环氧氯丙烷加稀释剂作为对照品贮备液；取吗啉硝唑，加水配置成供试品贮备液；将对照品贮备液与供试品贮备液混合，分液、萃取，将下层液除水后，作为对照品溶液；供试品溶液制备：取供试品贮备液处理后作为供试品溶液；测定：取稀释剂、对照品溶液及供试品溶液，分别注入气相色谱仪；在相同气相色谱条件下，分离测定样品中的吗啉硝唑及其环氧氯丙烷。本发明提供吗啉硝唑原料药中残留环氧氯丙烷的检测方法，采用气相色谱法，专属性强、分离度高、重现性好，检测快速准确。

技术领域

本发明属于医药的杂质检测技术领域，具体涉及吗啉硝唑原料药中残留环氧氯丙烷的检测方法。

背景技术

吗啉硝唑，化学名称为1-[3-(4-吗啉基)-2-羟丙基]-2-甲基-5-硝基-1H-咪唑，化学式属于第三代硝基咪唑类抗菌药物。其抗菌机制主要与分子中所含有的硝基具有一定相关性。硝基能够在无氧环境下还原为氨基，或其它具有细胞毒作用的基团，从而影响病原菌代谢过程。目前，以吗啉硝唑为活性成分销售的制剂主要有吗啉硝唑氯化钠注射液，该药属硝基咪唑衍生物类抗厌氧菌药。用于妇科盆腔炎，联合手术治疗化脓性阑尾炎、坏疽性阑尾炎等。

目前，环氧氯丙烷主要以氯丙烯为原料进行生产，为合成吗啉硝唑的起始物料。环氧氯丙烷的制备工艺主要为丙烯法。环氧氯丙烷被列为药品中的遗传毒性杂质，环氧氯丙烷作为起始物料很容易引入到吗啉硝唑成品中。吗啉硝唑成品中环氧氯丙烷残留量过多时，存在较大的安全隐患，比如降低药品的治疗效果，为患者带来潜在的致癌风险。因此参照ICH要求，需要严格控制吗啉硝唑原料药中环氧氯丙烷的含量。环氧氯丙烷的TD50为2.96mg/kg/天，根据吗啉硝唑氯化钠注射液每日推荐服用剂量1.0g计算，2.96mg/kg/天÷50000×50kg÷(1.0g/天)＝2.96ppm，为了更好的质控吗啉硝唑的质量，提高用药安全，需要进一步控制其剂量。

近年来，相关研究工作者开发了多种分析检测环氧氯丙烷的方法，主要包括气相色谱法、气相色谱串联质谱法、气相色谱-电子捕获检测器法等，样品前处理主要包括液液萃取，固相萃取，吹扫捕集等，然后进行气相色谱检测。现有技术，主要以水为稀释剂采用顶空气相色谱法进行，吗啉硝唑在水中的溶解度偏低，无法使环氧氯丙烷在限度浓度的灵敏度符合要求，因此不适用于含有吗啉硝唑和环氧氯丙烷的混合物中检测环氧氯丙烷的含量。虽然气相色谱串联质谱法，灵敏度较高，但是其检测成本较高，难以满足大量检测的目的，因此限制了采用气相色谱串联质谱法的应用领域。

CN110208430A公开了一种左奥硝唑药物中残留环氧氯丙烷的检测方法，采用顶空气相色谱法，以苯氧乙醇为稀释剂，采用氢火焰离子化检测器，取左奥硝唑药品，用苯乙醇溶解，作为供试品溶液；取环氧氯丙烷，用苯乙醇溶解，作为对照品溶液；取对照品溶液进样，记录色谱图；再取供试品溶液和对照品溶液进样，记录色谱图。该专利中供试品未完全溶解，直接用于环氧氯丙烷的测定，结果仍旧不准确。

CN109752467A公开了一种环氧氯丙烷的检测方法，检测方法在普萘洛尔原料中测定环氧氯丙烷含量，采用的样品为由盐酸普萘洛尔和环氧氯丙烷组成的混合物，采用顶空气相色谱法对样品进行分析检测，顶空平衡温度为55～62℃，顶空平衡时间为5～15min，采用7890B气相色谱仪，毛细色谱柱的柱长为30～60m等条件，该专利中稀释剂为水，吗啉硝唑在水中略溶，无法在满足限度的情况下配制出供试品溶液。

CN110221004A公开了一种环氧氯丙烷的检测方法，采用顶空气相色谱的方法对含有环氧氯丙烷的样品进行检测，主要步骤包括配置环氧氯丙烷的标准溶液，绘制环氧氯丙烷标准溶液的浓度的工作曲线，将样品溶解后，进行气相色谱顶空检测，将数据代入工作曲线，求得环氧氯丙烷的浓度，该专利中稀释剂也为水，吗啉硝唑在水中略溶，仍旧无法在满足限度的情况下配制出供试品溶液。

发明内容