[发明专利]一种立他司特中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种立他司特中间体化合物1的制备方法，采用特定的铜配体化合物，反应有机溶剂和氢氧化钠，得到化合物4，化合物4在特定有机溶剂下，酸化，加入螯合剂后碱化，得到化合物5，酸化后回收催化剂化合物6，化合物5与Boc酸酐反应得到目标化合物1。本方法反应立体选择性高，异构体及二取代杂质含量低，无需纯化，可直接用于后续立他司特的合成反应。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种立他司特中间体的制备方法。

背景技术

干眼症(DED)也称为干燥性角膜结膜炎，是一种多因素引起的泪液和眼表疾病，可导致眼部不适、视觉障碍和泪膜不稳定等症状，并伴有泪膜渗透性增加和眼表炎症。DED在女性和老年人群中发病率较高，可对患者生活质量造成较大影响，严重是甚至可致盲。引起DED的病因较复杂，发病机制尚不明确，其中炎症是导致DED的最关紧因素，而细胞凋亡、性激素水平变化等也是重要因素之一。目前DED的常规治疗方案以人工泪液润湿为主，此外还有抑制炎症和性激素疗法等方案，包括用于缓解DED症状的药物有卡波姆滴眼液、羧甲基纤维素钠滴眼液、人工泪液制剂、环孢素A和雄激素制剂等。之前仅0.05％环孢素A眼用乳剂被美国FDA批准为DED临床治疗的处方药，但该药使用后有引起灼烧感的副作用，许多患者已停止使用。

立他司特(lifitegrast)是美国SARcode Bioscience公司设计开发的一种用于治疗干眼病的新分子实体，2013年爱尔兰制药巨头生锐公司(Shire)以1.6亿美元收购SARcode Bioscience公司，并获得该公司旗下立他司特的开发及上市销售权。由生锐公司研制的立他司特滴眼剂于2016年7月11日获得美国FDA批准用于干眼病症状和体征的治疗，其商品名为Xiidra，这是FDA批准的首个治疗干眼病的淋巴细胞功能相关抗原(LFA-1)的拮抗剂类新药，同时也是美国市场中唯一一种处方滴眼液。

立他司特的结构式如下：

其中L-Boc-间甲磺酰基丙氨酸(化合物1)是合成立他司特的关键中间体，已经公开报道的制备方法有以下几种。

专利WO2014/18748A1和WO2009/102876A1中报道的制备方法是以L-间溴苯基丙氨酸为起始原料，经Boc保护、甲基亚磺酸钠取代得到L-Boc-间甲磺酰基丙氨酸。该方法虽然简短，但是引入甲磺酰基时使用了大量铜盐，造成污染，而且起始原料L-间溴苯基丙氨酸昂贵，不易制得。L-间溴苯基丙氨酸是通过间溴苯甲醛经多步反应才能得到，其中有一步是贵金属参与的不对称氢化，需要特殊的氢化设备，不适用于工业化生产。

中国专利ZL201410826534.X于2015.05.06公开了一种制备OMLT01、OMLT02以及OMLT03的合成方法，该方法使用S-甘氨酸席夫碱Ni(II)复合物[Ni-(S)-BPB-Gly]作为起始物料合成目标手性氨基酸，但该方法仍存在异构体杂质以及二取代杂质的影响。

Smith,Daniel J等于2011年发表了《Enhanced Stereose lectivity of aCu(II)Complex Chiral Auxiliary in the Synthesis of Fmoc-L-γ-carboxyglutamic Acid》(The Journal of Organic Chemistry,76(6),1513–1520)，该文献报导了一系列铜(Cu)或镍(Ni)配合物手性助剂选择性合成Fmoc-L-γ-羧谷氨酸，但该反应针对的是烯键上的加成，收率与手性选择性难以做到同时提高。