[发明专利]一种盐酸美金刚杂质标准品3,5,7-三甲基金刚烷醇的合成方法

说明书

本发明公开了一种3,5,7‑三甲基金刚烷醇的合成方法，包括如下步骤：取1‑溴‑3,5,7‑三甲基金刚烷、盐酸在极性非质子性溶剂中进行水解反应，得到3,5,7‑三甲基金刚烷醇。本发明工艺简捷、合成周期短，合成成本低，制得的3,5,7‑三甲基金刚烷醇的纯度高，其标定含量大于99.0％，可作为杂质标准品，应用于盐酸美金刚原料及其制剂杂质的定性、定量研究和检测。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种盐酸美金刚杂质标准品3,5,7-三甲基金刚烷醇的合成方法。

背景技术

盐酸美金刚(memantinehydrocloride)，化学名为3,5-二甲基三环[3,3,1,13,7]癸烷-1-胺盐酸盐，一种电压依赖性、中等程度亲和力的非竞争性NMDA受体拮抗剂，可以阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤。临床上用于治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆，2003年被FDA批准用于治疗中、重度AD症。

盐酸美金刚原料合成过程中会引入杂质：3,5,7-三甲基金刚烷醇，其结构如式(1)所示：

该杂质与盐酸美金刚GC色谱保留时间接近，为评价盐酸美金刚色谱系统适用性的关键杂质，但未见报道该杂质的合成及含量标定方法。鉴于该杂质控制对盐酸美金刚产品质量至关重要，而其可作为本领域技术人员使用的标准品的制备方法和质量检测方法尚未有文献报道，故该杂质标准品的获得对有效控制盐酸美金刚原料及其制剂质量有着重要的意义。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种3,5,7-三甲基金刚烷醇的合成方法，本发明工艺简捷、合成周期短，合成成本低，制得的3,5,7-三甲基金刚烷醇的纯度高，其标定含量大于99.0％，可作为杂质标准品，应用于盐酸美金刚原料及其制剂杂质的定性、定量研究和检测。

本发明提出了一种3,5,7-三甲基金刚烷醇的合成方法，包括如下步骤：取1-溴-3,5,7-三甲基金刚烷、盐酸在极性非质子性溶剂中进行水解反应，得到3,5,7-三甲基金刚烷醇。

优选地，1-溴-3,5,7-三甲基金刚烷、HCl的摩尔比为1:0.4-2。

优选地，水解反应的温度为80-100℃。

优选地，水解反应的时间为20-28h。

优选地，极性非质子性溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。

不限定极性非质子性溶剂的用量，根据具体操作确定其用量。

优选地，盐酸的质量分数为10-36wt％。

优选地，水解反应后，依次进行析晶、重结晶处理，得到3,5,7-三甲基金刚烷醇。

优选地，水解反应后，降温至20-30℃，向反应液中滴加水进行析晶。

优选地，1-溴-3,5,7-三甲基金刚烷与析晶用水的质量体积为0.2-1g:1ml。

优选地，重结晶的溶剂为正己烷、正庚烷中的至少一种。

优选地，重结晶的温度为0-10℃。

优选地，重结晶的时间为2-3h。

有益效果：

本发明工艺简捷、合成周期短，适合实验室小量合成，成本低，满足试验、生产急需；本发明制得的3,5,7-三甲基金刚烷醇的纯度高，其标定含量大于99.0％，可作为杂质标准品，应用于盐酸美金刚原料及其制剂杂质的定性、定量研究和检测，对有效控制盐酸美金刚原料及其制剂质量具有积极的进步意义。

附图说明

图1为实施例1制得的3,5,7-三甲基金刚烷醇的色谱图。