[发明专利]一种高效Fmoc-Ser(tBu)-OH的工业化生产方法

说明书

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种高效Fmoc‑Ser(tBu)‑OH的工业化生产方法，包括如下步骤：第一步，向反应容器中加入甲醇和L‑丝氨酸，降温滴加SOClsubgt;2/subgt;，加完后升温反应，得到L‑丝氨酸甲酯盐酸盐；第二步，将L‑丝氨酸甲酯盐酸盐溶于溶剂，再加硫酸做催化剂，通入异丁烯反应，反应结束后直接加入NaOH皂化，得到O‑叔丁基L‑丝氨酸的水溶液；第三步，向得到O‑叔丁基L‑丝氨酸的水溶液加入乙酸乙酯和碱，再加入9‑芴甲基‑N‑琥珀酰亚胺基碳酸酯，调节pH＝8‑9反应，反应后酸化萃取得到最终产物Fmoc‑Ser(tBu)‑OH。本发明避免了中间体的纯化，且反应过程相对较好控制。本发明提供的Fmoc‑Ser(tBu)‑OH的工业化生产方法能够高效、稳定的生产出高品质的Fmoc‑Ser(tBu)‑OH，纯度大于99.5％，单个杂质小于0.1％。

技术领域

本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及一种高效Fmoc-Ser(tBu)-OH的工业化生产方法。

背景技术

Fmoc-Ser(tBu)-OH，中文别名：FMOC-O-叔丁基-L-丝氨酸

分子式C₂₂H₂₅NO₅，分子量：383.44。

化学结构式：

Fmoc-Ser(tBu)-OH是合成多肽，特别是固相法合成多肽的重要中间体。广泛应用于医药、生物化学、食品和化妆品等多种产品的合成中，常见用于多种药物的合成。中国发明专利CN109265370A公开了Fmoc-Ser(tBu)-OH的制备方法。该方法通过高氯酸/醋酸叔丁酯引入叔丁基，高氯酸具有强酸性，强氧化性，具有较大的安全隐患，购买和使用都受到限制。

国内外市场对Fmoc-Ser(tBu)-OH需求量较大，目前国内生产的目标不能满足高端药物合成的需求。另外传统的Fmoc-Ser(tBu)-OH制备方法还存在制造成本高，得到的产品纯度不够高等问题。因此，如何优化Fmoc-Ser(tBu)-OH的生产工艺，降低生产成本，得到高纯度的产品是目前亟需解决的问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种高效Fmoc-Ser(tBu)-OH的工业化生产方法。

为了解决上述问题，本发明提供的技术方案如下：

一种高效Fmoc-Ser(tBu)-OH的工业化生产方法，包括如下步骤：

(1)向反应容器中加入甲醇和L-丝氨酸，降温滴加SOCl₂，加完后升温反应，得到L-丝氨酸甲酯盐酸盐；

(2)L-丝氨酸甲酯盐酸盐溶于溶剂，再加酸做催化剂，通入异丁烯反应，反应结束后直接加入NaOH皂化，得到O-叔丁基L-丝氨酸的水溶液；

(3)向得到O-叔丁基L-丝氨酸的水溶液加入乙酸乙酯和碱，再加入9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯，调节pH，反应后酸化萃取得到最终产物Fmoc-Ser(tBu)-OH；

化学反应方程式如下：

优选的，所述步骤(2)中的催化剂选自硫酸或对甲苯磺酸。

优选的，所述步骤(2)中的溶剂选自二氯甲烷或乙二醇二甲醚。所述溶剂的用量为L-丝氨酸甲酯盐酸盐重量的3～10倍；进一步的，所述溶剂的用量为L-丝氨酸甲酯盐酸盐重量的5～10倍。

优选的，所述步骤(2)中L-丝氨酸甲酯盐酸盐、异丁烯与催化剂的摩尔比为1：1～8：1～5。进一步的，L-丝氨酸甲酯盐酸盐、异丁烯与催化剂的摩尔比为1：2～4：1～3。