[发明专利]一种地屈孕酮的合成工艺

权利要求书

1.一种地屈孕酮的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：

(1)化合物A经氧化后，再在醇溶剂R₁OH作用下，经酸催化生成化合物B；

(2)化合物B在碱性条件下和对甲基磺酰甲基异腈反应生成化合物C；

(3)化合物C和甲基溴化镁进行格式反应，然后在酸作用下生成化合物D；

(4)化合物D在酸条件下，7,8双键位移形成4,6共轭双键，获得化合物E，即为地屈孕酮；

反应方程式如下：

其中，R₁选自C_1-6烷基。

2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述化合物A的合成工艺包括以下步骤：化合物1进行光化反应得到化合物2；化合物2先与PTS混合反应，再加入氢氧化钠回流反应，萃取得到化合物A；

反应方程式如下：

3.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，化合物1进行光化反应得到化合物2包括以下步骤：取化合物1和抗氧化剂溶解于乙酸乙酯中，倒入光化反应器中，开启内冷却系统，用260-270nm的LED紫外灯光照反应，然后用310-330nm的LED紫外灯光照反应，反应完成后，浓缩反应液至油状，加入甲醇，搅拌析出化合物1，母液浓缩至干后，硅胶拌样，过层析柱，得到化合物2。

4.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，化合物2先与PTS混合反应，再加入氢氧化钠回流反应，萃取得到化合物A包括以下步骤：将化合物2、PTS加入丙酮/水溶剂体系中，室温搅拌反应，反应完成后加入氢氧化钠回流搅拌反应，反应完成后，减压旋蒸除丙酮，再用二氯甲烷多次萃取，合并有机层，并用水洗涤，减压旋蒸至干，得化合物A。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的合成工艺，其特征在于，化合物A的氧化方法包括沃氏氧化、swern氧化或戴斯-马丁氧化，氧化过程所用试剂包括异丙醇铝/环己酮、二甲基亚砜/草酰氯或Dess-Martine高碘试剂；经酸催化生成化合物B时所用的酸为浓盐酸。

6.根据权利要求1-4中任一项所述的合成工艺，其特征在于，化合物B在碱性条件下和对甲基磺酰甲基异腈反应生成化合物C时的反应温度-40～50℃，所用溶剂包括四氢呋喃、乙醚、六甲基磷酰胺、二甲醚和二甲基亚砜中的一种或多种，调节碱性条件的碱包括叔丁醇钾或甲醇钠，化合物B和对甲基磺酰甲基异腈的摩尔比为1：(2.2-3.0)。

7.根据权利要求6所述的合成工艺，其特征在于，反应温度为-20℃，所用溶剂为四氢呋喃。

8.根据权利要求1-4中任一项所述的合成工艺，其特征在于，化合物C和甲基溴化镁进行格式反应，然后在酸作用下生成化合物D时，反应过程的溶剂包括四氢呋喃、乙醚、六甲基磷酰胺和二甲醚中的一种或多种，控制反应温度为0-5℃，化合物C和甲基溴化镁的摩尔比为1：(1.1-1.5)。

9.根据权利要求1-4中任一项所述的合成工艺，其特征在于，化合物D在无水质子酸溶液下，7,8双键位移形成4,6共轭双键，获得化合物E，无水质子酸溶液的溶剂包括乙醇、异丙醇、甲醇和四氢呋喃中的一种或多种，无水质子酸为干燥的HCl气体，无水质子酸溶液中酸的质量浓度为20-40％，反应过程中控制反应温度为-40～25℃，控制无水质子酸溶液的体积与化合物D的质量的比值为6-12mL/g。

10.根据权利要求9所述的合成工艺，其特征在于，无水质量酸溶液的溶剂为无水乙醇，无水质子酸溶液中酸的质量浓度为35-40％，控制反应温度为-20～-15℃，控制无水质子酸溶液的体积与化合物D的质量的比值为6mL/g。