[发明专利]STM2457在制备治疗变应性鼻炎的药品中的应用

说明书

本发明公开了一种STM2457在制备治疗变应性鼻炎的药品中的应用，所述药品中，STM2457的浓度为150‑250μM。本发明在前期组织病理学、高通量测序、细胞生物学、分子生物学结合体外细胞培养和体内动物实验的基础上，提出METTL3抑制剂STM2457对AR疾病的潜在的治疗作用，从而证明STM2457能够制备治疗AR的药品。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种STM2457在制备治疗变应性鼻炎的药品中的应用。

背景技术

变应性鼻炎(allergy rhinitis,AR)是鼻黏膜接触变应原后由IgE介导的I型超敏反应。近年来，AR发病率一直居高不下，影响着全球约10-40％的人口。目前AR的治疗方式主要包括药物治疗及变应原免疫治疗(allergen immunotherapy，AIT)。其中标准药物治疗方案主要包括单独或联合使用口服抗组胺药、白三烯受体拮抗剂、鼻用抗组胺药和糖皮质激素，但即使按照标准化方案严格治疗，仍有近20％的患者症状未能改善，表现为难治性AR，因此不能从根本上阻止疾病的最终进展，严重影响人们的生活质量，给患者自身和社会带来沉重的经济负担。因此，探寻新的干预方法，一直是当前AR研究的重点和难点。

AR被认为是经典的2型细胞因子介导的疾病，抗原在刺激机体后，经过抗原提呈细胞提呈，促使初始T淋巴细胞向2型细胞方向分化，诱导B细胞分化为浆细胞，产生IgE并结合促使肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒，引起组胺、白三烯等炎症介质的释放，从而引起鼻痒、打喷嚏、流清涕等临床症状。近期越来越多的研究表明，鼻黏膜上皮细胞通过表达模式识别受体、蛋白酶激活受体等识别环境中的微生物、变应原和污染物，释放多种生物活性分子(如：TSLP、IL-25和IL-33等)调节先天性淋巴细胞和树突状细胞等免疫细胞的功能，进而在AR的发生和发展中扮演关键角色，但具体调控机制仍不明确，是否有表观遗传学参与不得而知。众所周知，AR的发病受环境因素和遗传因素的共同调控，而表观遗传学修饰作为沟通环境和基因的重要桥梁，在变应性疾病的作用受到越来越多的关注。近年来，随着RNA表观遗传学的兴起，作为热点的RNA甲基化修饰，为探索AR发病机制提供了新的研究方向。找出阻断炎症反应的方法，对于治疗变应性鼻炎有重大的意义。

RNA甲基化在mRNA的修饰位点包括N1-甲基腺嘌呤(N1-methyladenosine,m1A)、N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m6A)和5-甲基胞嘧啶(5-methylcytidine,m5C),它们广泛地参与RNA的各种生物学行为，包括转录、剪切、出核、翻译与降解等步骤。其中，m6A甲基化是真核生物mRNA中最普遍、丰度最高的内部修饰。研究表明，m6A甲基化主要由甲基转移酶(Writers)、去甲基化酶(Erasers)和甲基化阅读蛋白(Readers)介导，他们共同作用于真核细胞mRNA的转录后加工，影响遗传信息的传递，是一个动态、可逆的过程。正是由于m6A甲基化修饰动态、可逆，因此通过靶向干预甲基转移酶与去甲基化酶的平衡，改变机体整体RNA甲基化水平，可有望逆转疾病的发生发展，具有可观的临床转化和应用前景。

甲基转移酶样蛋白3(methyltransferase-like protein 3，METTL3)作为m6A甲基化最主要的甲基转移酶，能够显著上调RNA的甲基化水平。药物小分子STM2457作为METTL3酶的特异性抑制剂，可阻断由METTL3酶的过表达引起的一系列反应。

面对目前AR疾病发病率日益增高、治疗需求远未满足的实际现在，迫切需要开发出一种更安全有效的新型的、具有广谱抗炎作用的药物来治疗AR炎症性疾病。

研究发现：AR患者鼻黏膜上皮细胞METTL3的表达水平显著上调；也验证了AR患者IgE、TSLP以及IL-33的表达水平均较正常组显著上调；造AR小鼠模型，METTL3抑制剂STM2457滴鼻，可抑制小鼠鼻黏膜炎症水平，不仅显著下调上皮细胞TSLP及IL-33表达,且小鼠血清IgE的含量也显著下调。同时，在小鼠模型组中局部使用时未发现明显副作用。