[发明专利]一种含二茂铁结构的化合物及其应用

说明书

本发明公开了一种含二茂铁结构的化合物及其应用。所述化合物的结构如式I、或者式II、或者式III所示。本发明经过实验验证，所述的含二茂铁结构的化合物具有很好的抑制多种肿瘤细胞活性的作用，且为GPX4抑制剂，即通过抑制GPX4，引发铁死亡，从而抑制肿瘤细胞的存活，达到抗肿瘤的作用。因此，所述化合物对骨肉瘤、纤维肉瘤、乳腺癌、肾癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、血液癌等铁死亡性肿瘤的治疗具有很好的应用价值。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种含二茂铁结构的化合物及其应用。

技术背景

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，以细胞或变异细胞异常增殖和向周围组织转移为特点，人类因恶性肿瘤而引起的死亡居于所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。研制具有新作用机制和新结构的抗肿瘤药物一直是全球药业公司和各国政府重点关注和发展的领域。目前的癌症主要治疗手段包括手术、放疗、化疗以及分子靶向治疗，在这其中术后的复发和转移，尤其是抗癌药物的耐药性问题严重影响治疗效果。纵观整个肿瘤治疗历史，耐药已经成为癌症治疗失败的主要原因之一，极大地限制了癌症药物的选择和使用。

铁死亡(ferroptosis)是近年来新发现的一种铁依赖的氧化损伤而诱发的调节性细胞死亡类型，受细胞内信号通路的严密调节。它与其他细胞死亡方式如细胞凋亡和坏死等不同，其主要特征在于广泛的脂质过氧化，细胞内活性氧(reactive oxygen species，ROS)累积，谷胱甘肽(glutathione，GSH)耗竭，多不饱和脂肪酸释放增加等。已报道有多种物质和外界刺激可引发铁死亡，其中负责清除脂质过氧化物的谷胱甘肽过氧化酶4(GPX4)被证实在铁死亡中起着关键作用，GPX4为含硒蛋白，其催化核心含有硒代半胱氨酸。抑制GPX4的活性可以促进癌细胞发生铁死亡。

二茂铁作为非常重要的有机金属官能团，具备稳定性高、亲脂、低毒、独特的三明治夹心结构及可参与氧化还原的特性，在药物化学中应用广泛。二茂铁在抗肿瘤药物化学领域的应用主要涉及两个方面：一是利用二茂铁独特的立体空间构象将其作为结构单元引入小分子药物设计中，扩展设计抗肿瘤相关分子的化学空间结构；二是基于二茂铁可以参与氧化还原的特性，研究证实特定结构取代的二茂铁衍生物可通过芬顿/类芬顿反应产生具有细胞毒性的活性氧自由基，进而杀伤肿瘤细胞。因此，筛选及合成含有二茂铁结构的化合物并用于促进铁死亡的发生，对于肿瘤的治疗具有重大的意义。

发明内容

本发明的一个目的是提供了一种含二茂铁结构的新型化合物。

本发明的另一目的是提供了所述含二茂铁结构的化合物的制备方法。

本发明的另一目的是提供了所述含二茂铁结构的化合物在医药领域的用途，即作为靶向GPX4的铁死亡诱导剂用于肿瘤的治疗。

为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

本发明提供了一种含二茂铁结构的化合物，其结构如式I、或者式II、或者式III所示：