[发明专利]5-溴-6-甲基烟酸的合成方法

说明书

本申请公开了一种5‑溴‑6‑甲基烟酸的合成方法。本申请中的方法所用原料5‑溴‑6‑氯烟酸甲酯相比5‑溴‑6‑甲基烟酸乙酯价格更低廉易得，使得工业放大生产成本大幅降低；此外收率和产物纯度均较高，收率达到99％以上，产物纯度接近98％。

技术领域

本发明涉及有机化学领域，特别涉及5-溴-6-甲基烟酸的合成方法。

背景技术

5-溴-6-甲基烟酸(5-BroMo-6-Methylnicotinicacid)，它是合成多种特效药物的中间体。例如可用作蛋白激酶Ⅱ的选择性抑制剂，用于治疗慢性粒细胞白血病，其衍生物还可用于疫苗佐剂。现有技术中，制备5-溴-6-甲基烟酸的方法多采用5-溴-6-甲基烟酸乙酯为原料，而5-溴-6-甲基烟酸乙酯价格昂贵，反应收率低，造成工业化成本偏高。例如，专利CN104341425B中公开了5-溴-6-甲基烟酸的制备方法，先使5-溴-6-甲基烟酸乙酯溶于重水中，再加入氘代氢氧化钠，氮气保护下，140℃反应12小时；降温至室温，浓盐酸调节pH至酸性，过滤得到5-溴-6-甲基烟酸。此方法收率极低，仅有43％，且制备原料用到了重水和氘代氢氧化钠，成本拉高，后处理繁琐不适用于工业化生产。本领域亟需研发成本低廉的5-溴-6-甲基烟酸生产工艺，以满足当前市场的需求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种5-溴-6-甲基烟酸的合成方法。

为解决上述技术问题，本发明第一方面提供了一种5-溴-6-甲基烟酸的合成方法，所述方法包括步骤：

S1，碱存在下，使5-溴-6-氯烟酸甲酯和下式Ⅰ化合物接触反应，得到式Ⅱ化合物；和

S2，酸存在下，使所述式Ⅱ化合物水解，得到5-溴-6-甲基烟酸；

式Ⅰ中，R¹和R²分别独立地选自C_1-4烷基。

在一些优选的方案中，所述C_1-4烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；更优选地，所述C_1-4烷基为甲基或乙基。

在一些优选的方案中，所述式Ⅰ化合物为丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯或丙二酸二丁酯；更优选地，所述式Ⅰ化合物为丙二酸二乙酯。

在一些优选的方案中，所述5-溴-6-氯烟酸甲酯和所述碱的投料摩尔比为1:(1-3)，例如1:2。

在一些优选的方案中，所述5-溴-6-氯烟酸甲酯和所述式Ⅰ化合物的投料摩尔比为1:(1-5)，例如1:2或1:3.5。

在一些优选的方案中，步骤S1中，所述反应在非质子极性溶剂中进行。

在一些优选的方案中，步骤S1中，所述碱为碱金属碳酸盐；更优选地，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中至少一种；更优选地，所述碱为碳酸铯。

在一些优选的方案中，步骤S1中，所述非质子极性溶剂选自二甲基亚砜(DMSO)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和六甲基磷酰三胺(HMPA)中至少一种；更优选地，所述非质子极性溶剂为二甲基亚砜。

在一些优选的方案中，步骤S1中，所述反应温度为100-150℃。

在一些优选的方案中，步骤S1中，所述反应时间不少于1小时，优选不少于2小时，例如2-4小时。

在一些优选的方案中，步骤S1中，所述反应在惰性气氛中进行。

在一些优选的方案中，步骤S1中，使5-溴-6-氯烟酸甲酯和下式Ⅰ化合物接触反应后还依次包括对产物进行萃取和旋干的步骤。优选地，萃取步骤中，所用萃取剂为乙酸乙酯。