[发明专利]一种肿瘤靶向激活的铂类化合物、其制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种肿瘤靶向激活的铂类化合物、其制备方法及应用，所述肿瘤靶向激活的铂类化合物以包含铂元素的药物为前体，添加Rsubgt;1/subgt;和Ract基团进行修饰，最后通过酶或酸激活的方式释放。本方法制备得到的产物相比于现有临床药物，不仅具有更好的整体靶向性和安全性，对癌细胞的杀伤效果也有显著提升，具有良好的抗肿瘤药效，同时还显著改善了铂类药物的水溶性。

技术领域

本发明涉及生物医药合成技术领域，具体涉及一种肿瘤靶向激活的铂类化合物、其制备方法及应用。

背景技术

自从1967年人们发现顺铂有抗癌活性以来，铂金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展，现在已形成以第一代顺铂、第二代卡铂和第三代奥沙利铂为主导的二价铂类癌症临床用药。目前，二价铂类已经成为临床癌症治疗不可或缺的化疗药物。顺铂水溶性差、对正常组织的毒副作用大、进入人体后容易被清除以及容易引起耐药性。与顺铂相比，卡铂具有很好的化学稳定性，溶解度高出16倍，且肾毒性比顺铂低很多。

细胞毒性是迄今为止应用临床的顺铂类抗癌药物的共性，为了解决其严重的毒副作用和耐药性问题，人们一直在尝试寻找新的铂药，主要有以下几种策略：研制新型的铂类药物纳米载药制剂或者胶束制剂，开发新型的铂类药物，对现有的铂类药物进行修饰等等。

基于癌细胞表面存在的大量糖功能受体，利于癌细胞对能量的摄入的原理，公开号为CN109678909B的发明专利，利用糖基化修饰得到了四价铂类化合物，糖基化修饰改善了药物的溶解性，具有一定的靶向性，降低了毒副作用，然而用糖基化修饰的药物仍有一系列问题，如不同糖基类型、糖基数量与药物传递系统的靶向性没有明确的关系，糖基化药物进入体内后糖基配体是否会受到各种生理屏障、代谢酶的清除，从而限制其靶向性。

白蛋白是最丰富的血浆蛋白质，其生理功能是多重的，就药物递送而言最重要的是，白蛋白作为用于多种分子如胆红素或金属离子的生理学载体而言具有非常强的结合性质，已知的是，由于毛细血管的泄露和淋巴回流缺陷的联合，白蛋白在恶性组织中聚集，也称为高通透性和滞留效应（Enhanced permeability and retention，EPR）。因此，增加药物与血清白蛋白结合将药物递送靶向至肿瘤组织是有效增强药物靶向性的途径。基于这一原理，C·科沃尔公开了一种用于癌症疗法的单马来酰亚胺官能化的铂化合物，但是单马来酰亚胺与白蛋白的结合能力有限，且不确定其作用机理，如在哪里释放断裂，因此该类型铂化合物的靶向性也有一定的局限性。

因此，本领域需要一种新型的肿瘤靶向激活的铂类化合物，提高肿瘤靶向性的同时还能够保持铂类化合物本身的低毒副作用等特性。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种肿瘤靶向激活的铂类化合物、其制备方法及应用，能够提高肿瘤靶向性的同时，还能够优化铂类化合物本身的毒副作用。

一种肿瘤靶向激活的铂类化合物，所述铂类化合物结构为：

R₁-Ract-D；

其中，R₁为修饰基团、具有靶向定位的靶向基团中的至少一种；

Ract为激活基团，所述激活基团为具有酶激活、酸性激活中的至少一种基团；

D为包含铂元素的药物。

具体地，所述Ract为酶激活基团时，所述D选自以下化合物中的一种：

（X1）、                 （X2）、                （X3）、         （X4）、

（X5）、                 （X6）、                （X7）、          （X8）。