[发明专利]一种可快速固化的改性壳聚糖基凝胶液及其制备方法

说明书

一种可快速固化的改性壳聚糖基凝胶液的制备方法，包括以下步骤：将儿苯二酚基团接枝的改性壳聚糖溶液和β‑甘油磷酸二钠溶液在冰水浴中搅拌混合；继续在冰水浴中加入高碘酸钠溶液并搅拌混合均匀，得到可快速固化的改性壳聚糖基凝胶液。本发明所制备的凝胶液在室温(25～37℃)条件下可快速固化形成凝胶，可以用人的体温使其快速(1‑3min)固化，所形成的凝胶力学性能良好，是一种可用于体内修复和药物递送的理想材料，具有很好的应用前景；而且β‑甘油磷酸二钠使用量大大降低，凝胶液更接近生理状态渗透压，可有效避免细胞毒性以及高渗透压引起的细胞脱水，减少组织伤害性。

技术领域

本发明涉及于体内发生由液态转变为凝胶态的热凝胶，具体涉及一种可快速固化的改性壳聚糖基凝胶液及其制备方法。

背景技术

在医学领域，伤口出血是一种常见的现象，传统的缝合技术和止血材料可以有效帮助伤口愈合，但内出血作为临床上诊断比较困难和难以识别的一种急重症，严重时会威胁患者的生命健康，对于体内出血，目前的止血材料大多只能通过植入方式进行止血治疗，而这会对人体造成二次创伤。可注射水凝胶因其良好的可注射性，能够通过微创途径到达目标部位，填充不规则伤口，在体内止血修复领域受到了广泛关注，其中基于壳聚糖(CS)和β-甘油磷酸二钠(β-GP)的物理热凝体系，因其良好的热凝响应凝胶性能，在人体组织工程领域被大量研究。

壳聚糖为天然多糖甲壳素脱除部分乙酰基的产物，具有生物降解性、生物相容性、无毒性、抑菌、抗癌、降脂、增强免疫等多种生理功能，是一种理想的用于人体组织创伤的生物材料，但该热凝体系仍存在诸多问题：①该体系在体内凝胶时间长，无法快速固定在伤口部位，使用效果不理想；②壳聚糖本身只溶于弱酸性溶液的性质，大大限制了其在生物组织工程领域的应用；③基于CS和β-GP的物理热凝胶体系，存在物理凝胶力学强度弱、凝胶稳定性差及黏附性差的问题；④CS/β-GP热凝胶体系中,β-GP用量高达40-50％，这会导致高渗透性，具有细胞毒性和组织有害性。

因此，有必要开发一种可快速固化、具有良好力学强度、可湿态黏附、安全稳定的可注射凝胶，以用于组织修复或药物递送等方面。

申请公布号为CN111777773A的中国专利公开了一种儿茶酚功能化壳聚糖/牡蛎肽温敏水凝胶的制备方法、产品及应用，其在CS-C/β-GP凝胶体系中引入NaHSO₃提高了水凝胶的温敏性，但该水凝胶体系需引入牡蛎肽或牡蛎肽微球方能达到专利所述性能，且所需β-GP和NaHSO₃浓度较高、用量较大，可能导致潜在的毒性，若将该水凝胶应用于急重症内出血的止血治疗中，长达7min的凝固时间对于急性大出血的处理显然过长，无法实现快速止血，这些都将威胁患者的生命健康。

发明内容

本发明的目的是提升现有热凝胶体系的固化速度和力学性能。基于此，本发明提供了一种可快速固化的改性壳聚糖基凝胶液及其制备方法，旨在以一种儿苯二酚基团接枝的改性壳聚糖分子为原料，改性后壳聚糖仍保留热凝性质，能与β-GP的混合液在低温下保持为液态，在升高温度(大于25℃)后可快速固化转变为凝胶态，形成的凝胶具有良好的力学性能及黏附性，更重要的一点是热固化的温度范围可控制在室温(25～37℃)附近，即可以用人的体温使其快速(1-3min)固化。

为实现上述目的，本发明提供了一种可快速固化的改性壳聚糖基凝胶液的制备方法，将儿苯二酚基团接枝的改性壳聚糖(CS-C)溶液、将β-甘油磷酸二钠(β-GP)溶液及高碘酸钠(NaIO₄)溶液在低温条件下混合得到改性壳聚糖基凝胶液，该凝胶液在加热至25～37℃后，可于2-3min中内快速固化为改性壳聚糖基热凝胶。具体按照以下步骤完成：

①准确称取壳聚糖粉末0.5g，用少量0.1mol/L的稀盐酸浸润壳聚糖，待壳聚糖呈现淡黄色透明状，加入少量水搅拌溶解，用0.1mol/L NaOH溶液调节壳聚糖溶液pH＝5.0-5.5；继续搅拌直至溶液透明澄清，然后调整壳聚糖浓度为1％，最终体积为50ml的壳聚糖溶液。