[其他]制备普瑞素盐和它的组合物的方法

说明书

本发明涉及的是普瑞霉素盐，它们的制备工艺以及包含普瑞霉素盐的药物制剂。

普瑞霉素是一种大环内脂类抗菌素（Nature    174，1105/1954）。用培养链丝菌类普瑞霉素真菌株制备普瑞霉素和以硫酸盐的形式分离它们已在匈牙利（Hungarian）专利No.146332中叙述过。制造过程的改进已在匈牙利（Hungarian）另加专利No.151，197中叙述过。根据匈牙利（Hungarian）专利No.153，593，发酵是采用一热多孢霉属的galerensis真菌株实现的。匈牙利专利No.179，148涉及的是一种制造工艺过程的改型，在那里陈述了普瑞霉素硫酸盐的离析过程，即：陈述了用碱处理硫酸盐以游离出碱性基，和用上述碱性基与除硫酸以外的无机酸形成盐的制备过程。

但是，目前精细的和灵敏的薄层色谱法（以后称之为TLC）的研研已表明，普瑞霉素硫酸盐的碱处理导致普瑞霉素细微结构的改变，而且由此从该碱性基上得到的制备盐的细微结构与原来的物质结构不完全一样。

本发明的目的是提供一种具有与普瑞霉素抗菌素的细微结构一样的细微结构的普瑞霉素盐。

本发明的进一步目的是提供一种新的成盐工艺，该工艺能够很容易地适用于工业规模的普瑞霉素硫酸盐直接形成各种普瑞霉素盐，由此淘汰碱处理普瑞霉素硫酸盐的工艺，从而使普瑞霉素原来的细微结构和抗菌活性保持不变，而且不需修改工艺过程。

本发明是基于这样的认识：由于采用了钡盐，各种普瑞霉素的盐可直接由普瑞霉素硫酸盐得到而不需要加碱。形成的硫酸钡能够容易地用过滤法从反应混合物中除去，因此能用一种相当简单的方法以高纯度的形式制备出各种普瑞霉素盐。

根据本发明的一方面特点，提供的普瑞霉素盐是由有机酸（比较合适的是碳原子个数为1-16的脂族羧酸，卤代羧酸，脂族二羧酸，芳族羧酸或有机磺酸）或无机酸（比较合适的是氢卤酸）形成的。

按本发明普瑞霉素盐的较好的代表物是下列盐：普瑞霉素甲酸盐，普瑞霉素醋酸盐，普瑞霉素-氯醋酸盐，普瑞霉素三氯醋酸盐，普瑞霉素丙酸盐，普瑞霉素十六酸盐，普瑞霉素草酸盐，普瑞霉素高氯酸盐，普瑞霉素溴化物，普瑞霉素碘化物，普瑞霉素苯甲酸盐，普瑞霉素甲基磺酸盐，普瑞霉素甲苯磺酸盐。

按本发明的进一步特点是为制备新型普瑞霉素盐提供了一种工艺，其特征在于：用含有1-4碳原子的脂族醇类所形成的普瑞霉素硫酸盐悬浮液与钡盐起反应。

钡盐可由碳酸钡或氢氧化钡借助于适当的成盐反应剂制备。作为成盐反应剂可采用任何有机酸或无机酸，它们形成了可溶于水和（或）有机溶剂（特别是在含1-4碳原子的醇类）的钡盐。成盐反应剂可以是有机酸，比较合适的是含1-16碳原子的脂族羧酸（如甲酸，醋酸，十六酸），卤代的脂族羧酸（如三氯醋酸，一氯醋酸等），脂族二羧酸（如草酸），芳族羧酸（如苯甲酸），取代的芳族羧酸（如苦酸），芳族磺酸（如P-甲苯磺酸，甲磺酸），或无机酸，如含卤酸（例如氢卤酸，象溴化氢，碘化氢或高氯酸）。钡盐可在原位（insitu）制备，其方法是：将碳酸钡溶解在成盐反应剂中，或将碳酸钡溶解在含1-4碳原子的醇类（特别是甲醇）中，然后加入成盐反应剂，在真空中蒸发获取的溶液，并在乙醚中或在含1-4碳原子的脂族醇（特别是甲醇）中溶解残渣。按照另种方法，钡盐可由氢氧化钡制备，在那里氢氧化钡的饱和水溶液与成盐反应剂溶液和含1-4碳原子脂族醇类（特别是甲醇）和（或）水起反应，然后将沉淀的钡盐用过滤法从系统中除去。

按本发明的工艺，一个比较好的过程是用普瑞霉素硫酸盐和含1-4碳原子脂族醇类（最好是甲醇）的悬浮液与相应的钡盐在20°-80℃之间（最好是溶剂的沸点）进行反应，并且用过滤法除去沉淀的钡盐。在反应混合物的沸点上进行反应是比较合适的，因为反应混合液一方面实现了完全的反应，另一方面提高了更容易解决的形式的硫酸钡的沉淀作用，因此除去硫酸钡比较容易实现。硫酸钡可用过滤热混合物的方法除去，比较合适的是通过一合适的过滤辅助剂，特别是采用Celite助剂。滤液在真空中蒸发，残留固体用乙醚处理，过滤，用乙醚和（或）用醋酸与水的比例为2∶1的混合液冲洗，然后干燥。于是获取了粉末产品形式的各种普瑞霉素盐。

按本发明获取的新型的普瑞霉素盐比到目前已知的普瑞霉素硫酸盐显示出较好的可溶性，因此引起了吸收状况的改进。

本发明的新的普瑞霉素盐的抗菌活性已在革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌上和芽生真菌上进行过试验。试验的微生物列于表Ⅰ中。

这些试验表明，普瑞霉素盐对革兰氏阳性细菌具有显著效力，对革兰氏阴性细菌和对芽生真菌的效果相对较低。