[其他]2，4-二氟联苯合成新工艺

说明书

本发明属于精细有机化工（药物合成）领域。

2，4-二氟联苯是合成新型消炎镇痛药氟苯水杨酸（Diflunisal）的关键中间体。

美国专利（U.S.P）3，992，459（CO7C    25/18）

Torleif    Utne    et    al.

“Preparation    of    Bi    Phenyl    Compounds”

1976，Appl.No：571，165（1975），5PP.公开了2，4-二氟联苯的合成，是以2，4-二氟苯胺为起始原料，经过重氮化，缩合等反应步骤制得，其反应式为：

殷孟光等在“医药工业”1984年第9期第26页发表的“氟苯水杨酸关键中间体-2，4-二氟苯胺的制备”公开了2，4-二氟苯胺的合成，是以间一苯二胺（盐酸盐）为起始原料，经过重氮化，加热分解，硝化，还原等反应步骤制得，其反应式为：

将上列三个制备方法结合起来，就可以间-二硝基苯为起始原料，经过还原，重氮化，加热分解，硝化，还原，重氮化，缩合等反应步骤制得2，4-二氟联苯，其反应式为：

本发明是以2，4-二硝基氯苯为起始原料，经过如下反应步骤，制得2，4-二氟联苯，新合成工艺是使2，4-二硝基氯苯与氨作用，生成2，4-二硝基苯胺（Ⅰ）;（Ⅰ）经重氮化，生成（Ⅰ）的氟硼酸重氮盐（Ⅱ）;（Ⅱ）与苯缩合，生成2，4-二硝基联苯（Ⅲ）;（Ⅲ）经还原，生成2，4-二氨基联苯（Ⅳ）;（Ⅳ）经重氮化，生成（Ⅳ）的氟硼酸重氮盐（Ⅴ）;（Ⅴ）经加热分解，生成2，4-二氟联苯，其反应式为：

由含有硝基的苯系化合物合成2，4-二氟联苯，需要完成两个任务：第一、将硝基转变为氟原子;第二、在原来的苯环上引入一个苯基，使分子的母核由苯转变为联苯。原有的合成工艺系将这两个任务割裂开来进行，彼此间没有协同作用。新的合成工艺却将这两个任务巧妙地结合起来，利用位于氯原子的邻、对位的两个硝基，在氯原子被亲核取代时所起的活化效应，使氯原子容易地被氨基取代，这样就使联苯母核的形成变得容易。待硝基“施展”了它们的活化效应后，才将之转变为氟原子。新的合成工艺，在合成策略的运用上，显然比原有的合成工艺要高出一筹，因而其合成效果胜于后者实是情理中事。

实施例：

将50克2，4-二硝基氯苯和18克乙酸铵在反应瓶中混合，加热熔化，在不超过180℃温度下通入氨气，反应毕，冷却、加水煮沸后趁热抽滤。滤渣用工业乙醇加热溶解后，慢慢加水使醇溶液变浑。再加热至混合溶液变清。冷却，抽滤。滤渣干燥后得黄色片状的2，4-二硝基苯胺（Ⅰ）晶体32克，熔点177-178℃。产率71%。

先后将18.4克（Ⅰ）加入水和浓硫酸，搅动反应瓶至混合物溶解。冷却至5℃以下，滴加9克亚硝酸钠水溶液。反应毕，继续搅拌，倒入40%氟硼酸，析出淡黄色的2，4-二硝基苯氨的氟硼酸重氮盐（Ⅱ）晶体27.2克，产率96%。

在反应瓶中先后加入48克（Ⅱ），600毫升苯，48克硅胶G，4.8克铜粉和9.6克三氯乙酸。反应毕，趁热过滤，滤渣用150毫升苯洗涤。合并滤液，用水洗涤至中性，用硫酸钠干燥。进行柱层分离，得黄色固体的2，4-二硝基联苯（Ⅲ）27.3克，熔点110～112℃。产率70.7%。

在反应瓶中依次加入18.3克（Ⅲ），25.5克铁粉和150毫升的50%乙醇-水溶液。加热，搅拌，慢慢滴加浓盐酸-乙醇溶液9.6毫升。反应毕，用氢氧化钾乙醇溶液中和。趁热过滤，滤渣用95%乙醇洗涤。合并滤液，冷却后用6H硫酸处理，得到2，4-二氨基联苯（Ⅳ）硫酸盐，经抽滤，干燥，得粗品14.8克，将（Ⅳ）硫酸盐粗品分次溶于热水中，然后分次用氢氧化钠溶液中和至石蕊试纸呈碱性。冷却，过滤，共得（Ⅳ）粗品10克。经水重结晶后得白色针状结晶的（Ⅳ）8.5克，熔点105℃，产率60.9%。经HMR测定与结构符合。

将5.6克（Ⅳ）溶于40毫升的40%氟硼酸溶液中。冷却至0℃左右，搅拌下慢慢滴加4.6克亚硝酸钠溶液。反应毕，过滤。滤渣先后用冷水、乙醚洗涤，最后进行真空干燥，得到2，4-二氨基联苯的氟硼酸重氮盐（Ⅴ）8.4克。（Ⅴ）经热分解后，进行水蒸汽蒸馏得冰状产品，熔点59～61℃。与文献报导一致。