[其他]取代的雄-1，4-二烯-3，17-二酮类化合物的制法

说明书

本发明是关于新的6-亚烷基雄-1，4-二烯-3，17-二酮类化合物的制法，一些基础性浆料和临床资料表明，雄激素的芳构化代谢物，即雌激素是与病原细胞的变化有关的激素，伴随这种变化的是某些与激素有关的癌如乳癌、子宫癌和卵巢癌的生长。

雌激素还与良性前列腺肥大症有关。

内生雌激素最终是由作为中间体的雄烯二酮或睾酮形成的。该反应的关键是甾环A的芳构化，它是由芳构化酶（aromatase）完成的。由于芳构化是一种独特反应，也是生物合成雌激素的一连串步骤中的最后一步，所以有人设想，利用能与芳构化步骤发生相互作用的化合物对芳构化酶进行有效的抑制，也许可以控制循环雌激素的量，依赖雌激素的生殖过程以及与雌激素有关的肿瘤。

报道过的具有抑制芳构化酶作用的一些已知甾类物质的例子有：△¹-睾内酯（△¹-testololactone）（美国专利2，744，120）、4-羟基雄-4-烯-3，17-二酮及其酯（例如，见美国专利4，235，893）、10-1，2-丙二烯基）雄-4-烯-3，17-二酮（美国专利4，289，762）、10-（2-丙基）-雄-4-烯-3，17-二酮〔J.Am.Chem.Soc.，103，3221（1981）及美国专利4，322，416〕、19-硫代雄烯衍生物（欧洲专利申请100566）、雄-4，6-二烯-3，17-二酮、雄-1，4，6-三烯-3，17-二酮〔英国专利申请2，100，601A〕和雄-1，4-二烯-3，7-二酮〔CancerRes.（Supp1.）42，3227（1982）〕。

本发明的新化合物除具有有效的体外抑制芳构化酶的作用外，还有优良的体内效果，这是由于和已有技术的化合物相比，本发明化合物具有较高的代谢稳定性的缘故。

本发明提供具有如下通式（Ⅰ）的化合物：

（Ⅰ）

式中R和R₂各自独立地代表氢或C₁-C₆烷基，R₁代表氢、卤素或C₁-C₆烷基。

上面代表本发明化合物的通式包括了R₂为C₁-C₆烷基的式（Ⅰ）化合物的所有可能异构体，特别是Z和E异构体，它可以单一或混合形式存在。在本说明书中的各结构式中，虚线（……）表示这些取代基形成α构型，即它们处于环平面之下，而粗实线（）表示这些取代基形成β构型，即它们处于环平面之上;波纹线（～～）表示有关基团既可以形成α构型，也可以形成β构型。

C₁-C₆烷基以C₁-C₆烷基较好，具体有甲基、乙基、丙基或叔丁基，最好是甲基或乙基。从这些例子来看，很清楚，烷基基团既可以是支链的，也可以是直链的。

卤原子的例子有：氯原子、氟原子、溴原子、氯或氟原子较好，氟原子更好。

本发明较好的化合物是这样一些式（Ⅰ）化合物，其中：

R为氢或C₁-C₄烷基;

R₁为氢、氟、氯或C₁-C₄烷基;

R₂为氢或C₁-C₄烷基。

本发明更好的化合物是这样一些式（Ⅰ）化合物，其中：

R为氢、甲基或乙基;

R₁为氢、氟或氯;

R₂为氢。

本发明一些具体化合物的例子有：

6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮;

1-甲基-6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮;

1-乙基-6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮;

4-甲基-6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮;

4-乙基-6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮;

4-氟-6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮;

4-氯-6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮;

6-亚乙基雄-1，4-二烯-3，17-二酮;