[其他]头孢菌素化合物及其制备和抗菌剂

说明书

本发明涉及新型的头孢菌素化合物及其制备方法，含有新型的头孢菌素化合物的抗菌剂和制备它们的新型的中间体化合物。

业已知道一系列的包括唑啉头孢菌素（cefazolin）和头孢噻吩钠盐（cephalotin）的头孢菌素抗菌剂。然而，没有一种头孢菌素抗菌剂的抗菌活性是完全满意的特别是对付革兰氏阴性细菌中的绿脓杆菌。

本发明已经找到通过头孢烯环7-位上引入新型的取代基可以得到一种对草兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌两者具有显著抗菌活力，特别是对付绿脓杆菌具有显著活性的头孢菌素化合物。本发明基于如此的发现。

本发明提供一种具有如下结构式的头孢菌素化合物：

式中R₁是氢原子、卤素原子、甲氧基、取代的或非取代的乙烯基、或CH₂-A中A是氢原子、叠氮基、酰氧基、氨基甲酰氧基、取代的或非取代的杂环基团（式中的杂环是具有1至4个氧、氮或硫原子的5或6员杂环）、或取代的或非取代的硫代杂环基（式中的杂环是具有1至5个氧、氮或硫原子的单杂环或双杂环）、或其医药上可接受的盐。

以下通过较佳的具体实施例，将进一步对本发明进行详细的说明。

杂环基A包括取代的或非取代的四唑基。同样，杂环A硫代基可以是取代的或非取代的硫代噻唑基、硫代异噻唑基、硫代噻二唑基、硫代三唑基、硫代三嗪基、硫代四唑基、硫代三唑嘧啶基、1-取代的吡啶鎓-4-硫代基或2，3-环戊基-1-取代的吡啶-4-硫代基团。

以硫代噻二唑基作为例子可以是：1，3，4-硫代噻二唑基、1，2，3-硫代噻二唑基、或1，2，4-硫代噻二唑基。硫代三唑基作为例子可以是1氢-1，2，3-硫代三唑基、4H-1，3，4-硫代三唑基，或2H-1，2，4-硫代三唑基。同样，硫代三唑并嘧啶基作为例子，可以是均硫代三唑[1，5-a]并代嘧啶基或硫代1H-三唑[4，5-e]并嘧啶基。

另外，在杂环上取代的，作为例子可以是低级烷基、羧甲基、低级烷氧羰甲基、羟基-（低级）烷基、二-（低级）烷胺基-（低级）烷基、羧基、羟基、氧代基或氨基基团。

以下给出本发明化合物的特殊的例子，仅作为理解本发明，而诸如此类的特殊的化合物并不是限定本发明。

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基]-3-（1，2，3-噻二唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸。

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基]-3-（2-羧基-5-甲基-均三唑[1，5-a]嘧啶基-7-硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸。

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基]-3-（1-甲基-1氢-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸。

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基]-3-[1-（2-羟乙基）-1氢-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸。

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基]-3-[1-羧甲基-1氢-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸。

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基]-3-[1-（2-二甲胺基乙基）-1氢-四唑-5-硫甲基]-3-头孢烯-4羧酸。

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基]-3-（1，3，4-噻二唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸。

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基]-3-（2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸。

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1，5-二羟基-4-吡啶酮基-2-甲氧基亚氨基）乙酰胺基]-3-（1，2，3-三唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸。