[发明专利]喹啉羧酸的制备方法

说明书

本发明涉及制备1-环丙基-7-取代基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸衍生物及其可供药用盐的新方法。

众所周知，通式Ⅰ的1-环丙基-7-取代基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸衍生物

（其中R代表哌嗪基、4-甲基-哌嗪基或4-乙基-哌嗪基）具有很高的抗菌活性（Eur.J.Clin.Microbiol.1983，2，Page    lll;J.Clin.Pharmacol.1985，25，Page    82;Drugs    Exptl.Clin.Res.1985，5，Page    317）。

在溶剂存在下，1-环丙基-6-氟-7氯-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸和环胺于135-140℃反应2小时可得通式Ⅰ的喹啉羧酸（Germam    off.3.033.157;German    Off.3.142.854）。

本发明提供一种制备通式Ⅰ的1-环丙基-7-取代基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸衍生物（其中R同上述定义）的新方法，包括把通式Ⅱ的

（Ⅱ）

（其中R¹和R²相同或不同，并代表卤素、被卤素任意取代含2到6个碳原子的脂肪酰氧基或含7到11个碳原子的芳香酰氧基）与通式Ⅲ的环胺

（Ⅲ）

（其中R³代表氢、甲基或乙基）或它的盐反应，并将所得的通式Ⅳ的（Ⅱ）

（其中R、R¹和R²如上所述）水解。

本发明方法的优点是使期望的通式Ⅰ化合物的制备方法简单，收率高且反应时间短。

按照本发明首选的具体方法可以不经分离，直接将通式Ⅳ的硼酸酯衍生物（其中R、R¹和R²如上所述）转化为期望的通式Ⅰ的喹啉-3-羧酸。

通式Ⅳ的硼酸酯衍生物是新化合物。

在惰性有机溶剂和酸性结合剂存在下，通式Ⅱ的硼酸酯衍生物和通式Ⅲ的环胺可以各种方式反应。

最好用酰胺（如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺）、酮（如丙酮、甲乙酮）、醚（如二噁烷、四氢呋喃、乙醚）、酯（如乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯）、亚砜（如二甲亚砜）、醇（如甲醇、乙醇、1-癸醇、丁醇）作惰性有机溶剂。

可用有机碱或无机碱作酸结合剂。有机碱类是三烷基胺（如三乙胺、三丁胺）、环胺（如吡啶，1，5-二氮杂二环[5，4，0]十一-5-烯、1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷，无机碱最好是碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐。因此，最好用碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钙等或过量的通式Ⅲ的胺为酸结合剂。

通式Ⅱ的硼衍生物和通式Ⅲ的环胺的反应温度取决于所用的溶剂，根据反应温度，反应时间可以在半小时到10小时之间。如果反应温度较高，则反应时间可以缩短。以上仅是较佳反应条件，也可使用其它条件。

通式Ⅳ的硼酸酯（其中R、R¹和R²如上所述）可事先分离或不分离，在酸性或碱性条件下水解成所要的通式Ⅰ的喹啉-3-羧酸。如果需要，通式Ⅳ的化合物（其中R如上所述）可经冷却从反应混合物中沉淀出来，也可用过滤或离心分离。

碱性水解最好是将碱金属的氢氧化物、碳酸盐或碱土金属的氢氧化物的水溶液加热。最好用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钙、碳酸氢钾水溶液。也可用有机胺（如三乙基胺）进行水解。

酸性水解最好用无机酸水溶液完成。可与同样的盐酸、溴化氢、硫酸或磷酸水溶液一起加热，将通式Ⅳ的硼酸酯水解。也可以用有机酸（如乙酸、丙酸等）进行水解。

通式Ⅳ化合物的水解也可在水可溶有机溶剂存在下在含水的介质中进行。为此目的，可用诸如醇（如甲醇、乙醇）、酮（如丙酮）、醚（如二噁烷），酰胺（如甲酰胺、二甲基甲酰胺）、亚砜（如二甲基亚砜）、或吡啶。

调节水溶液的PH值到合适的值，将所得的通式Ⅰ喹啉-3-羧酸游离，再用诸如过滤或离心将沉淀的结晶分出，或经含水反应混合物亲脂化分离产物。

用已知的方法可将通式Ⅰ的化合物转化成可供药用的盐。这样，最好用卤化氢、磺酸、硫酸或有机酸形成酸加成盐，可生成盐酸盐、氢溴酸盐、4-甲基-苯磺酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、丁二烯二酸盐、苯甲酸盐等。通式Ⅰ化合物也可用碱金属、碱土金属或其它金属离子成盐。从而可以制备钠、钾、镁、银和铜等盐。