[发明专利]生物应答修饰因子的新颖抗体传递系统

说明书

本发明涉及免疫结合物领域，特别是用免疫结合物将生物应答修饰因子传递到靶组织细胞。本发明还涉及用单克隆抗体(Mo Abs)与生物应答修饰因子如肿瘤坏死因子(TNF)的结合物治疗癌。

生物应答修饰因子对许多细胞类型表现各种效应。哺乳动物的细胞产生成群的淋巴因子和细胞激活素以在细胞水平上维持体内平衡。此外，为应答各种刺激，哺乳动物细胞能产生及分泌许多蛋白产物。达生物学或药理学浓度的生物应答修饰因子如IFN-α,IFN-β,IFN-γ,IL-1-IL-7,TNF-α及TNF-β均具有潜在的细胞毒效应。肿瘤坏死因子(TNF)是具多趋性效应的许多生物应答修饰因子中的一个。TNF的称谓来自起初观察到TNF引起Meth A鼠内瘤坏死。TNF的抗肿瘤作用已在为体内和体外的许多动物和人体的肿瘤细胞实验所证。重组人体TNF显示能引起肉瘤、腺癌、黑素瘤坏死。TNF对细胞生长具不同的作用，对某些细胞系能引起抗生长效应，对其它细胞系无效应(即：细胞抑制或细胞毒作用少于5％)，而可促进另一些细胞的生长。TNF还可能增加骨吸收及增强内皮细胞促凝血活性。还不完全知道这些多营养效应的机制。而另一个生物应答修饰因子IL-1，虽有一些生物学特性与TNF相同，但还有许多特性与TNF的不同。

但是，为了使生物应答修饰因子能对细胞产生作用，该生物应答修饰因子在到达靶细胞时必须具足够的浓度，以引起所需的效应。

在最近发现了生物应答修饰因子和对它们的多种效应作解释后，引起人们很高的期望，认为很难治之症如癌症的治愈已迫近。但是，迄今尚未证实。障碍之一可能是因为不能提供足量的生物应答修饰因子给靶组织或细胞以产生作用。当个体用药物或其它细胞活性剂时，许多，即便不是全部，在宿主体内被稀释，而且，在一定程度上被宿主组织所代谢。因此，在许多情况下，为了补偿稀释及非靶组织的吸收与代谢，这些细胞活性剂须以大于必需的剂量使用，以达到所需效应。

癌症是西方死亡率和发病率中的主要原因之一。有许多不同类型的癌，每种均具有自身的特性。但是，癌至少有一特点是共同的，它们均在细胞生长调节过程中具有缺陷。乳腺癌和颈癌是引起西方妇女死于恶性肿瘤的二个主要原因。黑素瘤是影响两性的高度转移瘤，几乎在诊断后五年内均能致死。已证实仅当病变未超过初级损害时，手术切除局部的癌是有效的。一旦疾病扩散，手术治疗须辅以其它全身疗法，以去除此病或癌细胞。最常更替用的物理疗法如放射性治疗或化学疗法并不局限于只对肿瘤细胞的作用，虽然他们相对地对癌细胞具更大的损害作用，但也在一定程度上影响正常细胞。

许多肿瘤细胞表达膜结合的或细胞质抗原或抗原决定簇，对之正常细胞或表达微弱或根本不表达。有些肿瘤细胞表达的抗原在胚胎细胞类型中也能发现，但成熟动物的正常细胞不表达这些抗原。这些反常表达的抗原已知为肿瘤相关抗原(TAA)。TAA是特异的，在于虽然一种以上肿瘤可表达此特定抗原，但表达它的特定肿瘤的所有或大多数细胞往往均可表达它。一个肿瘤细胞可能表达一种或更多的TAA。这些肿瘤相关抗原可能在细胞表面表达(细胞表面抗原)，可能由肿瘤细胞分泌(分泌抗原)，或可能停留在细胞内(细胞内抗原)。人们相信细胞膜结合的或细胞表面抗原在肿瘤细胞及宿主免疫系统的相互作用中起主要作用，而细胞质抗原在调节肿瘤生成中起作用，因为肿瘤细胞常常大量排出这些抗原。

这些肿瘤相关抗原的存在被用来检测、诊断和定位动物及人体的肿瘤。在有些情况下，肿瘤相关抗原的存在使特定药物的定靶及对肿瘤细胞特异性的治疗方法成为可能。

抗体通常是由动物的免疫系统产生的蛋白质，用以应答外来抗原或抗原决定簇。抗体与它们所针对的特异性抗原结合。针对特异性抗原或抗原决定簇的单克隆抗体(Mo Abs)可以大量制备。给癌症患者全身使用肿瘤相关抗原的单克隆抗体后，它们局限在肿瘤中。此强有力的特性已被成功地用来携带直达肿瘤的药物、毒素、或放射性同位素。

随着抗体的发展，更可取的是随着瞄准肿瘤细胞上抗原的Mo Abs的发展，这些抗原在正常细胞上无，因而一种将化学治疗剂瞄准肿瘤细胞以减少它们在正常细胞上的作用的方法已成为可能。