[发明专利]新型噻吩并吡喃衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一种制备新型噻吩并吡喃衍生物的方法，并涉及该类衍生物在使平滑肌肉系统中的K⁺膜通道（membrane K⁺channels）活化的药物中的应用。

EP-A0076075介绍了4-位上含有N-环烷酮取代基的苯并吡喃，并介绍了该类化合物具有降低血压的作用。

现已发现噻吩并吡喃衍生物的药理作用比EP-A0076075介绍的化合物有所改善。

因此，本发明涉及一种制备用下面的通式Ⅰ表示的新型噻吩并吡喃衍生物的方法：

式中

基表示以下三式中的一式：

式中：R表示氢或-CN，-CHO，-CH＝NOH，-CONH₂或-COOR₁基。

R₁表示（C₁-C₄）烷基

n表示一整数，为3、4或5

该方法在于使下面通式Ⅲ表示的化合物与通式Ⅳ表示的化合物在至少有2当量非亲核强碱存在的情况下在惰性有机稀释剂中进行反应，获得外消旋物，然后，如果适合的话，将该外消旋物拆分成对映体。

通式Ⅲ为：

式中：基表示下面三式中的一式：

X表示氯，溴或碘

通式Ⅳ为：

式中n表示的意义同上。

通式Ⅰ的化合物是手性的。本发明既包括通式Ⅰ的化合物的外消旋物，也包括其对映体。

特别合适的化合物是：6，7-二氢-5，5-二甲基-6-羟基-反-7-（2-氧-1-吡咯烷基）-5H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃-2-腈和反-6，7-二氢-5，5-二甲基-6-羟基-7-（2-氧-1-吡咯烷基）-5H-噻吩并〔3，2-b〕-吡喃-2-甲酰胺。

（C₁-C₄）烷基在这里是指含1～4个碳原子的直链或带支链的饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。

通式Ⅲ的化合物与通式Ⅳ的化合物的反应是在对该反应呈惰性的无水有机稀释剂（例如DMF或DMSO）中进行的。如果所用的稀释剂是绝对无水的，稀释剂用量的多少并不重要。但如果所用的稀释剂不是绝对无水的，那么即使只有痕量的水，也必须尽量减少稀释剂的用量，但另一方面也必须考虑到在搅拌的过程中能使各反应组分充分混合。

为了进行上述反应，先将通式Ⅲ的化合物溶于稀释剂中，然后在搅拌下将1～3当量（最好略微过量）非亲核强碱（例如碱金属氢化物或三甲基硅醇碱金属（alkali    metal    trimethylsilanolate）加入。在这种情况下，碱或溶于同样的稀释剂中，或者如果使用的是碱金属的氢化物，碱也可溶于石蜡油中。反应温度为0～40℃，最好为室温。将该混合物进一步搅拌5分钟～1小时，直至形成环氧化物的反应完成。

然后在搅拌下依次将尽可能溶于同样的稀释剂中的1～3（最好是1.2～1.6）当量的通式Ⅳ的化合物和又增加的至少1当量（最好是1.2～1.6当量）的上述碱加入。使用过量较多的碱并不会带来有害的影响，但从实际考虑还是力图把碱的总用量控制在4当量以下为好。反应温度为0～50℃，最好为室温。反应时间为1～6小时，在较低的反应温度下采用较长的反应时间。

反应完成后，用弱酸（最好是冰醋酸）使反应溶液中和或呈弱酸性。接着用本技术领域专业人员所熟悉和习惯的方法，如萃取、沉淀或再结晶这些方法完成制备过程。

如果上述反应中使用的原料不是纯对映体，生成的是外消旋物。这可用本技术领域专业人员所熟悉和习惯的方法，例如类似于J.M.Evens等人在J.Med    Chem29，2194（1986）上发表的一文中所介绍的方法来拆解。

例如，这里使用的一种方法是用结晶或柱色谱法将用纯α-甲苄基异氰酸酯对映体制得的一对氨基甲酸乙酯非对映体拆分，然后再在三乙胺存在下用三氯硅烷使氨基甲酸乙酯基团还原从而将其除去。

通式Ⅲ的化合物可用通式Ⅴ的化合物作原料，按照下面的反应式和实施例中的说明用本技术领域专业人员所熟悉和习惯的化学加工方法制备。

LDA：二异丙基胺锂

DMF：二甲基甲酰胺

NBS：N-溴代琥珀酰亚胺

通式Ⅳ的化合物在文献上有介绍并能从市场上买到。

通式Ⅰ的新型化合物能使活体内和活体外模式平滑肌肉系统的K⁺膜通道活化。