[发明专利]生产4－(5.6.7.8－四氢咪唑并[1.5－a]吡啶－5－基)苄腈盐酸化物半水合物的方法

说明书

本发明涉及式Ia所示的含结晶水的4-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-苄腈盐酸化物的新晶形其制备方法，含该晶形的药物制剂，并涉及其对人体或动物体的治疗或药物制剂的生产方面的应用。

式Ia化合物，例如已在题为″5-(对-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶盐酸化物″的欧洲专利申请No.165904中公开并且由于它的抑制芳构化酶的性质，特别建议用于治疗雌激素依赖性疾病，尤其是已绝经妇女的雌激素依赖性乳腺癌。

上面提及的专利申请也描述了式Ia化合物的制备。大多数情况下是将游离碱溶于少量的丙酮中并加入醚的HCL溶液来实现。也有-个例子描述了通过环化溶解于氯仿中的4-[4-氯-4-(对氰基苯基)正丁基]-1H-咪唑而进行的式Ia化合物的直接制备。在所有情况下，式Ia化合物都是以无水形式得到的，即无水合物。

现已发现，式Ia的无水合物晶体至少可以有两种不同的晶型。其中之-后面称作″α-无水合物″，它是以其X-射线粉末花样的下列晶格间距(d值)和相应的线强度(强度)为特征的：

  d值[埃(＝10^-10m)]    强度    9.5    6.8    6.6    5.89    5.10    4.87    4.75    4.61    4.30    4.19    4.01    3.79    3.61    3.58    3.47    3.37    3.30    3.23    3.03   非常强   非常弱   非常强   中等   强   中等   弱   强   非常弱   非常强   中等   中等   中等   中等   非常强   非常弱   非常强   非常弱   非常弱

关于测量方法可作下列说明(它们应用类似于下面给出的所有粉末-X-射线衍射图谱)：为了测定晶格间距＝面间距(d值)，衍射图谱记录在胶片上。记录是在传递过程中用一个Guinier照相机(Enraf-Nonius FR 552)和铜-Kα₁照射(波长λ＝1.54060埃)进行的。为了校准用了一个记录在相同胶片上的石英花样。相应的线强度通过目检来测定。