[发明专利]新的咪唑衍生物及其制法、所得的新中间体、作为药物的应用和含有它们的药物组合物

权利要求书

1、制备式(I)产物的方法

式中

A代表包含3、4或5个环节的单环残基或由包含6-12个环节的稠环组成的基团残基，这些基团为饱和或不饱和的，并且可任意地含有一个或多个选自氧和可任意地被氧化的氮和硫原子的杂原子，

R代表最多含有6个碳原子的并且可被任意地取代的直链或支链烷基、链烯基或炔基，

R₁、R₂、R₃和R₄可相同或不同，代表：

a)氢原子、卤素原子、下列基团之一：羟基、氰基、硝基、磺基、甲酰基、苯甲酰基、最多含12个碳原子的酰基或酰氧基、游离的、成盐的或酯化的羧基、巯基，

b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团为直链或支链的、最多含有6个碳原子并且可以任意地被取代，

c)芳基、芳基烷基或芳基链烯基，其中的直链或支链烷基和链烯基最多含有6个碳原子，其中的芳基代表含5或6个环节的单环基团或由含8-14个环节的稠环组成的基团，这些基团可任意地含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，并且可以任意地被取代，

d)基团

式中

R₆和R₇或者R₈和R₉相同或不同，代表：

--氢原子，

--最多含有6个碳原子并且可任意地被卤素原子、羟基或最多含有6个碳原子的烷氧基取代的烷基或链烯基，

--芳基或芳基烷基，其中的直链或支链烷基最多含有6个碳原子，其中的芳基代表含5或6个环节的单环基团或由含8-14个环节的稠环组成的基团，这些基团可任意地含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，并且可任意地被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子；羟基；硝基；最多含有6个碳原子的烷基、链烯基、烷氧基和酰基；游离的、成盐的或酯化的羧基。

---(CH₂)m-SO₂-X-R₁₄，式中，m代表0-4的整数，而X-R₁₄代表NH₂，或者X代表-NH-、-NH-CO-NH-、-NH-CO-或一个单键，R₁₄代表可被任意取代的烷基、链烯基和芳基，

或者，R₆和R₇或者R₈和R₉分别与它们所连的氮原子一起形成含有5或6个环节的单环基团或由含8-14个环节的稠环组成的基团，这些基团可任意地含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，并且可任意地被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子；羟基；硝基；最多含有6个碳原子的烷基、链烯基、烷氧基和酰基；游离的、成盐的或酯化的羧基，或者R₈和R₉可相同或不同，代表最多含有6个碳原子的羧酸的酰基衍生物或其中的烷基最多含6个碳原子、而芳基最多含8个碳原子的烷基或芳基磺酰基，这些基团可任意地被一个或多个选自卤素原子或最多含有6个碳原子的烷基的取代基取代，

e)-(CH₂)m-SO₂-X-R₁₄基团，式中m、X和R₁₄具有上述意义，

R₅代表最多含4个碳原子的直链或支链的二价亚烷基，

Y代表-Y₁-B-Y₂基团，式中

Y₁代表含5或6个环节的单环芳基或由含8-10个环节的稠环组成的基团，这些基团可任意地含有一个或多个选自氧、氮或硫原子的杂原子，并且可任意地被一个或多个选自可由R₁、R₂、R₃和R₄代表的基团的基团取代，

B代表Y₁和Y₂之间的一个单键，或者下列二价基团之一：-CO-、-NH-CO-、-CO-NH-或-O-(CH₂)n-，式中n为1-3的数，Y₂如下定义：当B为上述所定义的任一基团，但不代表单键时，那么Y₂可与Y₁相同或不同，代表对Y₁定义的基团，或者，如果B代表一个单键，那么Y₂代表氢原子、氰基或游离的、成盐的或酯化的羧基，那么应该理解，当A、R₅和Y分别代表下列基团时，B代表-CO-NH-或其中n代表2或3的-O-(CH₂)n-：

A：可任意地被一个或两个选自下述基团的基团取代的苯基：卤素原子、可任意地被取代的烷基、烷氧基、酰基、游离羧基或被5个氟原子取代的苯基，

Y：Y₁-B-Y₂基团，其中，Y₁代表未取代的苯基，Y₂代表在邻位上被可任意成盐的游离羧基或四唑基或三氟甲基-磺酰氨基取代的、并可任意地含有选自卤素原子、最多含4个碳原子的烷基、硝基和甲氧基的第二个取代基的苯基，

所述式(Ⅰ)化合物为所有可能的外消旋体、对映异构体和非对映异构体形式以及它们与无机或有机酸或者无机或有机碱形成的加成盐，所述方法的特征在于：

使式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应，在分离式(Ⅳ′)中间体之后或不分离式(Ⅳ′)中间体的情况下，得到了式(Ⅳ)产物，

式中X代表氧原子或=NH基团，R₁₅代表羟基或烷氧基或卤素原子和NH₂，R′具有上述有权利要求1中对R定义的意义，其中可能存在的活性基团可任意地用保护基保护起来，

式中R₁′、R₂′、R₃′和R₄′分别具有上述在权利要求1中对R₁、R₂、R₃和R₄指出的意义，其中可能存在的活性基团可任意地用保护基保护起来，

式中R′、R₁′、R₂′、R₃′和R₄′具有上述意义，

式中R′、R₁′、R₂′、R₃′和R₄′具有上述意义，

然后使式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物反应，得到式(Ⅸ)产物：

Hal-R₅-Y′

式中Hal代表卤素原子，R₅具有上述意义，Y′具有上述在权利要求1中对Y指出的意义，其中的可能存在的活性基团可任意地用保护基保护起来，

式中R′、R₁′、R₂′、R₃′、R₄′、R₅和Y′具有上述意义，

或者，使式(Ⅵ)化合物与式(Ⅱ′)化合物反应，得到式(X)产物，

式中R₁′、R₂′、R₃′和R₄′分别具有上述在权利要求1中对R₁、R₂、R₃和R₄指出的意义，其中可能存在的活性基团可任意地用保护基保护起来，

式中R′和R₁₅具有上述意义，

式中R′、R₁′、R₂′、R₃′和R₄′具有上述意义，

然后，或者将式(Ⅹ)产物还原成式(Ⅹ′)产物，后者环化生成了上述的式(Ⅳ)产物，如上所述那样处理式(Ⅳ)产物，得到了式(Ⅸ)产物；或者使式(Ⅹ)产物与上述定义的式(Ⅴ)化合物反应，得到式(Ⅺ)产物，对后者中的硝基进行选择性还原反应，得到式(Ⅻ)产物，式(Ⅻ)产物环化后，得到上述的式(Ⅸ)产物，

式中R′、R₁′、R₂′、R₃′、R₄′、R₅和Y′具有上述意义，

式中R′、R₁′、R₂′、R₃′、R₄′、R₅和Y′具有上述意义，

或者，使式(Ⅵ)化合物与上述定义的式(Ⅴ)化合物反应，得到式(Ⅶ)产物：

式中R′、R₁′、R₂′、R₃′、R₄′、R₅和Y′具有上述意义，

然后，或者使式(Ⅶ)产物与上述定义的式(Ⅱ′)化合物反应，得到上述定义的式(Ⅸ)产物，再如上述那样处理式(Ⅺ)产物；或者将式(Ⅶ)产物中的硝基还原成氨基，得到式(Ⅷ)产物，

式中R′、R₁′、R₂′、R₃′、R₄′、R₅和Y′具有上述指出的意义，然后使式(Ⅷ)产物与上述定义的式(Ⅱ)产物反应，得到上述定义的式(Ⅸ)产物，最后，如果需要和必要的话，以任意顺序使式(Ⅸ)产物进行一步或多步下述反应：

--被护的活性基团可能带有的保护基的脱除反应；

--用无机或有机酸或者碱进行的成盐反应，以制备相应的盐；

--酸官能团的酯化或成盐反应；

--将酯官能团转化成酸官能团的皂化反应；

-烷氧基官能团转化成羟基官能团的反应；

-将氰基官能团转化成酸官能团的反应；

-羧基官能团转化成醇官能团的还原反应；

-羟基或巯基被卤素原子取代的反应；

-对卤素原子的取代反应；

-将外消旋形式拆分成拆分后产物的拆分反应；

这样得到的所述式(Ⅰ)产物为所有可能的外消旋体、对映异构体和非对映异构体形式。