[发明专利]嘧啶-4-甲酰胺衍生物及其制法和医药应用

说明书

本发明涉及嘧啶-4-甲酰胺衍生物，其制法和医药应用。

本发明的化合物相应于通式（Ⅰ），

式中

X代表一个或几个选自氢、氟、氯、甲氧基和环丙基的原子和/或基团，

R₁代表氢原子或C₁-C₃烷基，

R₂代表氢原子或甲基。

本发明的化合物可以以外消旋体或对映体形式存在，可以是游离碱或与药学上可接受的酸的加成盐。

按照下面反应式1中的本发明方法可制得通式（Ⅰ）的化合物。

反应式1

使通式中Ⅹ的定义如上的式（Ⅱ）哌嗪与式中Y代表邻苯二甲酰亚氨基的式（Ⅲ）环氧试剂反应。反应在质子性溶剂例如脂肪醇类如异丙醇中于20～100℃的温度下进行。

按照取代邻苯二甲酰亚胺转化为胺的常规条件，将得到的通式（Ⅳa）的1-氨基丙-2-醇衍生物用水合肼在质子性溶剂例如脂肪醇类如乙醇中于20～80℃的温度下处理，然后再在80～100℃的温度下用盐酸水溶液处理，得到通式（Ⅴ）的胺的盐酸盐。随后，在非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在碱如碳酸钾存在下，于20～60℃使其中R′为氢的通式（Ⅴ）化合物与通式（Ⅵ）的2-氯嘧啶-4-甲酰胺反应，得到其中R₁和R₂各为一个氢原子的通式（Ⅰ）的化合物。

其中R₂代表甲基的通式（Ⅰ）的化合物如下制得：在40～60℃用甲酸烷基酯如甲酸乙酯处理其中R′代表氢的通式（Ⅴ）的氨基醇，将这样得到的其中R′为一个甲酰基的通式（Ⅴ）的甲酰基衍生物在醚类（如四氢呋喃）惰性溶剂中于20～60℃下用氢化锂铝还原。随后与通式（Ⅵ）的2-氯嘧啶-4-甲酰胺按照前述方法反应。

如果希望制备其中R₁代表一个C₁-C₃烷基的通式（Ⅰ）的化合物，则先把通式（Ⅳa）的化合物转化成其中Ⅹ的定义如前、Z代表除邻苯二甲酰亚氨基以外的胺保护基如三苯甲基的通式（Ⅳb）的化合物，方法是先用水合肼脱去通式（Ⅳa）的化合物的保护基，再在非质子传递溶剂如二氯甲烷中，在碱性条件如三乙胺存在下，于20～40℃用三苯甲基氯保护游离出的胺。随后，在非质子传递溶剂如四氢呋喃中，在碱如氢化钠存在下，于20～50℃使通式（Ⅳb）的化合物与C₁-C₃卤代烷反应。用例如气体氯化氢在质子性溶剂如甲醇中，于20～65℃脱除如此得到的化合物的胺保护基，就得到了其中R₁代表一个C₁-C₃烷基和R′代表氢原子的通式（Ⅴ）的化合物。

按照反应式1中的一种变通方法，它不用通式（Ⅲ）的环氧化物，而改用式（Ⅲ′）的醇，式中Y的定义如前。然后，与通式（Ⅱ）的化合物的反应在溶剂如二甲苯中于回流温度下进行。

通式（Ⅲ）的起始环氧化物有商品出售。

通式（Ⅵ）的2-氯嘧啶-4-甲酰胺可在甲酸中用气体HCl处理2-氯嘧啶-4-甲腈来制备，该腈本身是按J.Het.Chem.，1964，1，130-133中叙述的方法来合成的。

式（Ⅲ′）的起始化合物可由式（Ⅲ）的化合物通过用盐酸开环来得到。

如果希望得到光学纯的通式（Ⅰ）化合物，可在用光学纯的酸制备其中R₁代表氢原子的通式（Ⅰ）化合物的酯或氨基甲酸酯后，用例如非对映体的分级结晶的传统方法来进行。

也可以使用例如用酶法分离出的光学纯的式（Ⅲ′）化合物按照反应式1中的方法进行制备。

这种方法的基本原理在于用例如硅胶柱层析来分离具有相反构型的光学纯的醇和相应的醋酸酯。

根据第一种变通方法，把通式（Ⅲ′）化合物的外消旋体用例如醋酐乙酰化，然后，在酶存在下所得的外消旋醋酸酯中的两种对映体中只有一种发生水解，分离未发生水解的醋酸酯。这样就得到构型相反的光学纯的醇和光学纯的醋酸酯。根据需要，可将后者用化学法水解，来得到该醇的第二种对映体。

根据第二种变通方法，在仅催化对映体之一酯化的酶存在下用例如醋酸乙烯酯使通式（Ⅲ′）化合物的外消旋体进行立体定向性乙酰化。如前所述得到构型相反的光学纯的醇和光学纯的醋酸酯。根据需要，可将后者用化学法水解，来得到该醇的第二种对映体。