[发明专利]ET(ENDOTHELIN)受体拮抗物

权利要求书

1.制备化学式(I)的化合物或其可药用盐的方法：(I)其中：

R₁为-X(CH₂)nAr或-X(CH₂)nR₈或

R₂为H，或Ar；

P₁为-X(CH₂)nR₈；

P₂为-X(CH₂)nR₈，或-XR₉Y

R₃和R₅各自为H，R₁₁，OH，C_1-8烷氧基，N(R₆)₂，Br，F，I，Cl，CF₃，NHCOR₆，-XR₉-Y或-X(CH₂)nR₈，其中-X(CH₂)nR₈中的亚甲基团可未被取代或被一个或多个-(CH₂)nAr基团取代；

R₄为H，R₁₁，OH，C_1-5烷氧基，N(R₆)₂，-X(R₁₁)，Br，F，I，Cl或NHCOR₆，其中的C_1-5烷氧基可未被取代或被OH，甲氧基或卤素取代；

R₆分別为H或C_1-4烷基；

R₇分别为H，C_1-6烷基或(CH₂)nAr；

R₈为H，R₁₁，CO₂H，或四唑；

R₉为苯基，该苯基可未被取代或被一个或多个OH，N(R₆)₂，COOH，卤素或XC_1-5烷基取代；

R₁₀为R₃或R₄；

R₁₁为C_1-8烷基或C_2-8链烯基，它们都可以是未被取代的或被一个或多个OH，CH₂OH，N(R₆)₂或卤素取代；

X是(CH₂)n或O；

Y是CH₃X(CH₂)nAr；

Ar是：(a)                        (b)

A为C＝O，或[C(R₆)₂]_m；

B为-CH₂-或-O-；

Z₁和Z₂各自为H，C_1-6烷基，OH，C_1-8烷氧基，N(R₆)₂，Br，F，I，Cl，NHCOR₆，-X(CH₂)_nR₈，苯基，苄基或C_3-6环烷基，其中C_1-8烷基可任意选择地被COOH，OH，CO(CH₂)_nCH₃；CO(CH₂)_nCH₂N(R₆)₂或卤素取代；或Z₁和Z₂在一起可为在邻接碳上的-O-A-O-；

Z₃为Z₁或XR₉Y；

q为0，1或2；

n为0-6的整数；

m为1，2或3；其中的点线表示可能存在双键；前提条件是：

·当可能有双键存在时，只有一个R₁₀而没有P₁； 

·化学式(I)的化合物不为(1RS)-1，3-二苯基茚-

2-羧酸；(顺，顺)-(1RS，3SR)-1，3-二苯

基-1，2-二氢化茚-2-羧酸；(1RS)-3-[3-

甲基-1-苯基-(1H)-茚-2-烯-1-基]丙酸；

(1RS)-2[1，3-二苯基-(1H)-茚-2-烯-2

-基]乙酸；1，3-二苯基-1-乙氧基茚-2-羧酸；1，2，3-三苯基茚；

1，3-二苯基茚；1-(2，3-二甲基-2-丁烯-1-基)-1，3-二苯基茚，1，3-二苯基

-2-甲基茚；1，3-二苯基-2-甲基-1，2-二氢化茚；1，3-二苯基-1，2-二

氢化茚；5，6-二甲氧基-1，3-二苯基茚；1，3-双(4，5-二甲氧基-2-羟基

苯基)-5，6-二甲氧基-1，2-二氢化茚；1，3-双(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-

二甲氧基-1，2-二氢化茚；1，3-二苯基-2-甲氧基茚；1，3-二苯基-2-乙

氧基茚；或-5-氟-2-甲基茚-3-乙酸，

该方法包括，在适当溶剂中使化学式(II)的化合物：(II)式中：

Z₁、Z₂、Z₃和R₁的定义如权利要求1所述的基团或者是可向其转化的基团，且X为烷基，与如下所示的化学式(III)的有机镁化合物反应，

R₂-(CH₂)_n-MgBr              (III)

式中R₂为如权利要求1所述基团或为可向其转化的基团，获得化学式(IV)的化合物：(IV)

式中：

Z₁，Z₂，Z₃，R₁，R₂的定义如上所述其被还原之后，若有要求或有必要，使其经历下面转化反应：

a)通过共轭加成插入其定义是除了H之外的R₁₀基团；和/或

b)烷基化或酰化以得到其中P₁和P₂不为CO₂H的化合物；和/或

c)转化R₁、R₂、Z₁、Z₂和Z₃以获得化学式(I)的化合物。