[发明专利]N-苯硫脲衍生物及其药物用途

说明书

本发明涉及N-苯硫脲衍生物以及它们的药物用途。

它涉及式Ⅰ化合物：

其中：

R₁为丙基，异丙基或2-甲基丙基;

R₂为原子序数为9到35的囟素，而且，

R₃为碳原子数为1至4的烷基。

R₁最好是丙基或2-甲基丙基。R₂最好是氯。R₃最好是甲基、乙基、异丙基或叔丁基，优选的是甲基、乙基或异丙基，特别是甲基。

在一类式Ⅰ化合物中，R₁为丙基，或2-甲基丙基以及R₃为碳原子数为1至3的烷基;更加优选的，R₁为丙基，R₂为氟或氯，R₃为甲基或乙基;尤其优选的是，R₃为甲基，R₁为2-甲基乙基。

一些式Ⅰ化合物可以有一不对称中心。因此，一个这样的化合物有两个对映体。所有可能的同分异构体及外消旋体都在本发明的范围中。这些化合物最好没有任何不对称中心。

碳原子数为1至4的烷基优选的为甲基或乙基，特别是乙基。囟素优选的为氯。

一类式Ⅰ化合物中（化合物Ⅰp）R₃不是4个碳原子的烷基。

在还有一类式Ⅰ化合物中，R₃不是多于一个碳原子的烷基。

另一类式Ⅰ化合物可经如下方法获得。它包括将式Ⅱ对应的化合物：

其中，R₂与R₃同前定义，

与式Ⅲ对应的化合物：

其中R₁同前定义，

发生反应。

上述式Ⅰ化合物的制备方法可以按传统方法进行。

它是一个异硫氰酸酯与胺的反应。反应温度优选地为约10°至约40℃，优选地为约20°至约30℃。常使用无水惰性有机溶剂，如囟化低级烷烃，即二氯甲烷或是C_1-3烷基（C_2-3）烷酮盐，即乙酸乙酯。

式Ⅰ的化合物可用传统方法从反应混合物中分离，若需要，可提纯。

有不对称中心的化合物可用任意纯度的原料得到不同纯度的产物。

原料的制备方法不在此处描述，作为原料的化合物是周知的，或可从已知化合物用已知方法制得，即如描述于实施例中的那样。

以下用实施例来说明本发明。所有温度均为摄氏温度。MP即熔点。

实施例一：N-（5-氯-2-甲基苯基）-N′-丙硫脲。

（R₁为正丙基;R₂为氯;R₃为甲基）

163克正丙胺（式Ⅲ化合物）在40分钟内滴加到溶于700毫升乙酸乙酯中的390克5-氯-2-甲苯基异硫氰酸（式Ⅱ化合物）中，在氮气氛下，于15℃搅拌，控制其滴加速度使温度保持在25°～30℃。滴加完毕后，反应混合物在25～30℃下搅拌5分钟，加入2.1升正庚烷，然后混合物在20分钟内冷却至0℃。所得白色悬浮液于0℃搅拌1小时，真空过滤收集固体，用冷的（5℃）正庚烷洗涤两次，每次250毫升，并在25毫米汞柱1240℃时干燥约18个小时至恒重。便获得标题化合物（白色固体，MP为97-98℃）。

实施例二：N-（5-氯-2-甲苯基）-N′-2-甲基丙硫脲。

（R₁为2-甲基丙基;R₂为氯;R₃为甲基）

将25.0克  5-氯-2-甲苯基异硫氰酸酯溶于25毫升二氯甲烷所得的溶液，一滴滴加入到克溶于150毫升二氯甲烷的10.0克异丁胺（式Ⅲ化合物）溶液中，于20～25℃下搅拌，反应混合物于20～25℃搅拌2个小时。蒸馏二氯甲烷，而且，在蒸馏的同时慢慢加入甲基叔丁基醚。所得的甲基叔丁基醚溶液可冷却至20～25℃，经过滤收集所得固体，用甲基叔丁基醚洗涤并真空干燥至恒重。即获标题化合物（MP  为114～116℃）。

用类似实施例一和二的方法可获得如下式Ⅰ化合物：

实施例 R₁R₂R₃MP