[发明专利]红霉素衍生物

说明书

本发明涉及红霉素衍生物及其盐，它们能够刺激哺乳动物消化道的收缩能动性，因而可作为消化道收缩能动性的刺激剂。

根据机制的不同，原动力剂可大致地分为四类：直接胆碱能药(如aclatonu im napadisilate)；间接胆碱能药(如cisapride)；多巴胺阻断剂(如domperidone)；和鸦片制剂拮抗剂(如trime-butine maleate)，它们被广泛地用作肠蠕动机能障碍的治疗剂，尤其是用于治疗由于运动减少所引起的消化器官疾病(如肠胃病)。但是，这些药物具有副作用，例如，由于多巴胺的阻断作用而引起锥体囊外症状或刺激催乳激素的释放。另外，与自上消化道至下消化道的自发生理蠕动不同，已知上述药物的作用常常导致fluor、呕吐等副作用的发生。

另一方面，已知胃动素是胃肠道激素，它刺激消化道的收缩能动性，但其来源无论是通过天然提取还是化学合成均不理想，难以保证能大量提供。而且，胃动素是一种由22个氨基酸组成的肽。因此，难以开发含有胃动素的口服制剂。

近年来，人们发现红霉素及其衍生物对消化道的收缩能动性具有很强的刺激作用，其一种衍生物EM-523已被开发成原动力剂(日本专利申请公开SHO NO.60-218321，SHO NO.61-87625，SHO NO.63-99016，SHO NO.63-99092和Journalof pharmacoloyy and Experimental Therapeutcis，vol.251，NO.2，pp707-712，1989)。

但是，EM-523在酸存在的情况下不稳定，因此，当EM-523通过口服给药时，由于被胃酸分解其作用减弱。鉴于这些事实，本发明人进行了研究，以期找到耐酸且能通过口服给药的红霉素衍生物，结果发现，下面所述的而在文献中没有记载的红霉素新衍生物具有上述性质和作用，并根据这一发现完成了本发明。

即在发明涉及下面式(I)所代表的化合物及其盐：

其中R₁为氢原子或酰基；

R₂和R₂可相同或不同，且均代表氢原子、羟基、酰氧基或氨基，或它们结合在一起，共同代表＝O或＝NOR₁₀，R₁₀代表氢原子或低级烷基；

R₄代表氢原子或低级烷基；

Y代表-NR₅R₆或-N⁺R₇R₈R₉X^-，其中R₅、R₆、R₇、R₈和R₉可相同或不同，且均代表氢原子或未取代或取代低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基或含有氧、氮、硫为一杂原子的3-7元杂环基，X代表一阴离子，R₅和R₆或R₇和R₈可分别与相邻氮原子一起形成氮杂环烷基。

在本说明书及权利要求书中，酰基意指甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基、苯甲酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等；酰氧基意指甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、新戊酰氧基、苄酰氧基、乙氧羰基氧基、叔丁氧羰基氧基、苄氧羰基氧基等；低级烷基意指有1-6个碳原子的直链或支链烷基，优选包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基等；低级链烯基意指有2-6个碳原子的直链或支链烯基，优选包括乙烯基、烯丙基、正丁烯基、异丁烯基和仲丁烯基；低级链炔基意指有2-6个碳原子的直链或支链炔基，优选包括乙炔基、丙炔基和丁炔基等。