[发明专利]新的苯并五元环衍生物、含有它们的药物组合物及其制备方法

说明书

本发明是关于新的具有治疗活性的式（Ⅰ）的苯并五元环酸、盐、酯和酰胺衍生物，

其中：

R选自羟基、（C_1-4）烷氧羰基甲氧基、（C_1-4）烷基氨基、环己基氨基;被卤素任意取代的苯基氨基;（C_1-4）烷氧羰基甲基氨基、1-（C_1-4）烷氧羰基-2-苯基乙基氨基、1-吡咯烷基和4-（C_1-4）烷氧羰基-1-哌嗪基;和

X代表氧或亚甲基，

条件是：当R代表羟基时，X为氧;

和当X为氧而R为羟基时，它们与H₂受体拮抗剂（优选法莫替丁）所成盐;及含有上述化合物的药物组合物。

本发明还涉及制备上述化合物和组合物的方法。

本发明还涉及预防和/或治疗脯乳动物（包括人）的各种食管、胃和十二指肠的溃疡性疾病，其中包括给所述脯乳动物服用有效治疗剂量的式（Ⅰ）化合物。

烷基单独或作为其它基团的一部分，具有饱和的含上述定义的碳原子数的直链或支链碳链，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。

卤素取代基可为氯、溴、氟或碘，优选溴。

患消化道溃疡的人群迅速增加。溃疡引起剧烈疼痛，并在其活性期也可引起出血。根据传统医学，先减轻疼痛，再促进损伤组织愈合。传统药物（如芘并氮杂、西莫替丁、Omepragole等）试图分别通过降低胃酸水平和抑制胃酸分泌来达到上述效果。在适当的医疗和营养条件下，溃疡一般4-6周治愈。但溃疡经常复发，需重新医治。

最近的研究越来越多地集中在称为胃细胞保护化合物上。这些化合物增加对胃的保护能力，从而服用这种化合物可明显降低溃疡复发的可能性，并可阻止急性溃疡的发生，后者为溃疡的易发倾向。近来认为，在胃炎及胃和十二指肠溃疡的病因学上，病原体细菌株幽门卷旋杆菌（Helicobacter  pylori）有重要作用。

当然除细胞保护活性外，还对胃酸分泌起抑制作用的化合物特别有意义。

令人惊异地发现，式（Ⅰ）的化合物显示有价值的药理活性，如抑制胃酸分泌、保护胃细胞和抗细菌活性。因此，它们可用于预防和/或治疗各种食管、胃和十二指肠的炎症和溃疡性疾病。式（Ⅰ）的化合物对病因为病原体细菌株幽门卷旋杆菌引起的感染时的病例特别有效。

根据本发明的化合物的生物活性用下述实验来说明。

1）幽门结扎实验中的抑制胃酸分泌活性

使用Shay等[Gastroenterology5，p43-61（1945）]的方法。

每只重120-150g的雌性Hannover-Wistar小鼠饥饿24小时，然后结扎动物幽门。结扎幽门前30分钟，给动物口服（P.O）式（Ⅰ）的活性剂。手术后4小时，处死动物，测量胃酸含量。

实验化合物的胃酸分泌抑制活性由与未服药对照动物的胃酸含量的关系来决定。

在上述实验中，口服给药后发现实施例1的化合物的ED₅₀值为31mg/kg体重。

在上述同样条件下进行实验，已知药物西莫替丁的ED₅₀为50mg/kg。

2）由含酸醇引起的胃损害作用

使用A.Robert的方法[Gasttroenterology77，P.761-767（1979）]。

使用饥饿24小时的每只重120-150g的雌性小鼠。含1ml浓盐酸和50ml绝对乙醇的混合物用作坏死剂，给药剂量为0.5ml/100g体重。

在给酸醇以前30分钟，胃中给式（Ⅰ）的化合物。给酸醇后1小时，处死动物。测量胃的腺部分由酸醇处理引起的纵向出血长度，计算每只胃中的平均总长度。

胃细胞保护作用用纵向出血平均总长度相对于对照组测得的平均总长度的百分比表示。

上述实验中，口服给药后发现实施例1的化合物的ED₅₀值为0.8mg/kg体重。

在上述用来测量胃细胞保护作用的实验中，已知药物胃溃宁的ED₅₀值为150mg/kg体重。

根据本发明式（Ⅰ）的化合物对幽门卷旋杆菌的杀菌作用进一步增加了它们的治疗学的重要性，上述细菌的存在对治疗消化系统的溃疡疾病有不利的影响;或它们的存在是急性溃疡的危险因素[Internist29，P745-754（1988）]。

3）抗幽门卷旋杆菌的活性实验