[发明专利]雄甾酮衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及雄甾酮衍生物及其制备方法。具体地讲，本发明涉及17

β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮及其I型和II型多晶型物以及其制备方法。

Merck & Co.，Inc.以商标PROSCAR出售的雄甾酮衍生物(Finasteride)是指17β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，它是用于治疗痤疮、女性多毛症、特别是用于治疗良性前列腺增生的5α-还原酶抑制剂。参见美国专利4,760,071号(1988)，该专利引作本文的参考文献。

在美国专利4,760,071号中，雄甾酮衍生物的合成涉及到将4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮的17β-(2-吡啶基硫基)羧酸酯与叔丁胺反应。Synthetic Communications，30(17)，P.2683-2690(1990)(该论文在此引作参考文献)描述了合成雄甾酮衍生物的另一个方法，其包括将4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮的17-酰基咪唑与叔丁胺反应。

但是，这两种反应都需要使用杂环芳香胺，而杂环芳香胺不仅价格昂贵，而且会带来环境安全问题和毒性问题。这两种反应的中间体都是从17β-羧酸制备的。

F.Bodroux在文献Bull.Soc.Chim.France 33，831(1905)；35，519(1906)；1，912(1907)；Compt.Rend.138，1427(1904)；140，1108(1905)；142，401(1906)中描述的Bodroux反应公开了胺的镁卤化物盐与酯的反应，但没有说明或建议该反应可用于位阻胺(如叔丁胺)与位阻酯(如1)的反应。

EP0478066描述了形成用于制备17β-酰基-雄甾烯酮衍生物的高度活化的17-N-甲氧基-N-甲基甲酰胺中间体。17-N-甲氧基-N-甲基甲酰胺中间体是通过使17β-烷基酯与N，O-二甲基羟胺和烷基甲基卤化物反应，以形成17-N-甲氧基-N-甲基甲酰胺中间体来形成的。该17-N-甲氧基-N-甲基甲酰胺中间体本身是高度活化的物质，用于形成在该参考文献中所描述的目的化合物17β-酰基-雄甾烯酮衍生物。但是，该对比文献的方法是通过高度活化的中间体进行的，以导致一种具有较低的活化能的过渡态，以便克服位阻。

本领域所需要的是合成雄甾酮衍生物的方法：它对环境安全、没有毒性，并且不使用芳香杂环胺。优选起始化合物是17β-酯(1)，这将省去该方法中产生上述杂环中间体这一步骤。

本发明提供了制备雄甾酮衍生物2的方法，其中R是未取代的或被一个或多个苯基取代的C₁-C₁₀直链、支链或环烷基，该方法包含以下步骤：

(1)在惰性气氛下并在惰性有机溶剂中，使酯1与叔丁氨基镁卤化物接触，其中叔丁氨基镁卤化物与酯的摩尔比至少约为2∶1；

(2)使反应混合物保持在至少为10℃的温度下；和

(3)回收产物雄甾衍生物2。

本发明提供了某些多晶型雄甾酮衍生物的合成(包括分离和结晶)方法，以及提供了这些多晶型雄甾酮衍生物。

我们已经发现，4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮的17β-羧酸酯(1)可与叔丁胺以及与脂族基/芳基镁卤化物试剂(例如，乙基镁溴化物)一起反应，从而以较高产率得到雄甾酮衍生物(2)，其中镁卤化物试剂和叔丁胺与酯(1)的摩尔比至少约为2∶1。脂族基/芳基镁卤化物与叔丁胺的反应产生叔丁氨基镁卤化物。一摩尔叔丁氨基镁卤化物用于酯A-环内酰胺的去质子化作用，并因此溶解该甾族化合物；第二摩尔用于酰胺化作用反应；第三摩尔可用于新形成的酰胺的去质子化作用。用另一种方法，酯(1)可单独用格氏试剂去质子化，然后再与两摩尔叔丁氨基镁卤化物反应进行酰胺化步骤。

另一个可供选择的方法是，在环境温度下，在相同或分开的容器中首先制备叔丁氨基镁卤化物，然后使其与4-氨杂-甾族酯1接触，其中卤化物试剂∶酯的摩尔比至少为3∶1，并优选地接着进行加热至，例如约100℃。还有一个可供选择的方法是，在相同或分开的容器中以与酯12∶1的摩尔比制备叔丁氨基镁卤化物，然后将其与酯1接触，而为了对该酯去质子化并使酯溶解，酯1已经以1∶1的摩尔比事先与相同的或不同的格氏试剂相接触。

在本发明的一个具体实施方案中，雄甾酮衍生物2的制备方法包含如下步骤：