[发明专利]从空气中生产医用氧化氮

说明书

本发明涉及一种生产医用的与空气或其它气体混合的氧化氮的方法和系统。

氧化氮（NO）对于许多生物学系统是至关重要的（G.Kolada,The    New    York    Times,1991年7月2日）。Kolada指出氧化氮是控制血压的媒介，帮助免疫系统杀灭侵入细胞内的寄生虫，阻止癌细胞分裂，在脑细胞之间传递信号，并且能对虚弱的中风或享廷顿舞蹈（Huntington）病人的大量死亡的脑细胞具有作用。

已经表明氧化氮可调解放松胃平滑肌（K.M.Desai等人，Nature,第351卷，1991年6月6日，第477页）。Desai等人证实用一种非肾上腺素、非胆碱能（NANC）的神经传递质很适合调解放松豚鼠的被隔离的胃，并且他们还指出这种NANC神经传递质与从L-精氨酸中衍生的氧化氮不能区分的。作者们的结论是，很可能氧化氮是平滑肌放松的一种决定性的常见的介体。

平滑肌存在于例如血管、支气管、肠胃系统和尿生殖系统的壁上。通过吸入氧化氮到肺中的服用可以使局部的平滑肌放松而不产生全身性副作用。这一特征可用于治疗支气管收缩和肺高血压、肺炎等等。

现在已知氧化氮是一种重要的自然发生的局部细胞激素，所谓皮内获得的放松因子。这种因子由从精氨酸来的氧化氮合成酶（现在已知为一酶族，至少有六种酶）有许多细胞（即内皮细胞，衬于血管、支气管、大肠、膀胱、子宫和其他空腔器官上）中产生。一旦氧化氮被释放，它将与平滑肌细胞中的乌苷酸环化酶迅速结合，增加环乌苷酸单磷酸酯（环GMP），减低了细胞内的钙浓度，从而引起平滑肌的放松。

吸入的氧化氮，正如在一些动物和人的典型试验研究中所证实的那样，是一种有效的局部肺脉管舒张药和支气管扩张药，没有全身作用。氧化氮能大大改善灌注液的换气匹配性，因而提高了损肺叶的氧输送效能，提高了动脉的氧浓度。迄今，NO是具有这种选择性的唯一肺血管作用剂因而对于治疗支气管缩窄和血管缩窄的急性和慢性肺病来说有巨大的潜力。

支气管扩张药物是用来减轻航空反应的药物，或者相反用于因各种疾病引起的支气管痉挛，例如哮喘、恶化的慢性肺阻塞疾病、变态反应和过敏反应以及其他等等。已经使用了几种支气管舒张药物，随其作用方式不同，各有其耐受性和不希望的副作用。

β-拮抗剂，以肾上腺素和异丙肾上腺素为代表，通过刺激受体增加腺嘌吟环化酶浓度和产生细胞内环腺嘌吟核苷单磷酸酯（AMP）而引起支气管扩张。它们可以通过气雾剂、口服或者非肠道来施药。服用这些药剂会引起很大的有害于心脏的作用，例如心动过速、心悸、血压变动以及其他副作用，包括焦虑、动作震颤、恶心和头痛。较新的β2-选择性拮抗剂，例如舒喘宁，副作用较小，而药性作用也慢。

茶碱制剂与β拮抗剂相比支气管扩张效力较小，治疗的毒窗（therapeutic    toxic    window）较窄。相应于茶碱的支气管扩张药物的机理可能是通过环AMP。由茶碱引起的副作用一般是神经紧张、恶心、呕吐。厌食和头痛。此外，如果服用剂量很大，茶碱会引起心律不齐和心脏病发作。

抗胆碱能的药，例如硝酸甲基阿托品和溴化异丙托品通过气雾剂给药支气管扩张效果好而副作用较小。但其药性作用慢，可能要求60至90分钟才能达到支气管扩张的峰值。

氧化氮独特之处在于，它兼有在几秒钟内药性迅速起作用而没有全身作用的优点。一旦吸入，它通过肺血管散布到血流中，与血红蛋白相结合而迅速钝化。因此，吸入的氧化氮的支气管扩张作用限定在进气通道上而吸入的氧化氮的血管扩张作用仅限制在肺血管上。

氧化氮可选择地扩张肺动脉血管的这一特殊性能也可以用于治疗急性或慢性肺动脉血压、肺动脉血压的定义为平均肺动脉血压高于正常值12至15毫米汞柱。

急性肺动脉血压的产生是由于反应突然性缺氧而引起肺血管的收缩，由于例如肺炎、肺栓塞或酸中毒引起的缺氧，急性肺动脉血压是一种潜在的可逆的现象，成功地治疗突发因素会使肺血压变得正常。但持久性缺氧导至肺血管永久性的结构变化，慢性肺动脉血压接着而来。慢性肺动脉血压的主要起因是阻塞性肺部疾病，复发性多发小栓塞、心脏病，如二尖瓣狭窄，或房间隔缺损，以及自发性原发肺动脉血压病。肺动脉血压也与其他几种致命的情形有关，例如老年性呼吸窘迫综合症和新生儿持久性肺动脉血压。