[发明专利]14,15－二氢－14β－羟基－(3α,16α)象牙烯宁－14－羧酸的制备方法

说明书

本发明涉及14，15-二氢-14β-羟基-(3α，16α)象牙烯宁-14-羧酸的制备方法，该化合物是非常重要的产品，该产品在由其衍生的酯尤其是具有作为血管扩张药和大脑充氧剂(cerebral oxy-genators)的特性的长春胺酸乙酯(ethyl vincaminate)和阿朴长春胺酸乙酯(ethyl apovincaminate)的半合成中作为中间体。

14，15-二氢-14β-羟基-(3α，16α)象牙烯宁-14-羧酸(1)是已知的合成由其衍生的酯的生物碱中间体(Drug Res.26，10a(1976)；PAT.BE 777.601；Pat.FR 2.191.890；Pat.ES 538.989；Pat.DE 3.236.144.)。提出的方法的优点在于用作为象牙烷(eburnane)系列的其它的生物碱的化学转化产物获得的14，15-二氢-14β-羟基-(3α，16α)象牙烯宁-14-甲醇(II)作为合成化合物(I)的起始物，并使得-旦获得的(I)可被转化成其已知的酯，就可得到具有血管扩张药和大脑充氧剂活性的化合物。据称该方法经济、产率好并且简便易行。

本发明方法的目的是以良好的收率和简便易行的方法制备式(I)14，15-二氢-14β-羟基-(3α，16α)象牙烯宁-14-羧酸：

式(I)酸确是由其衍生的酯的半合成中的非常重要的中间产物。这些酯的特点在于其作为血管扩张药和大脑充氧剂的药理特性。例如，可用式(I)酸进行的能产生一系列已知活性的酯的系列化学转化如下：

本说明书描述的方法包括将象牙烯宁骨架的衍生物14，15-二氢-14β-羟基-(3α，16α)象牙烯宁-14-甲醇(II)(通常称为长春胺醇(vincaminol))用温和的条件和简单设备用过氧化镍进行催化氧化反应，以良好的收率转化成酸(I)：

化合物(II)确是得自象牙烷的某些转化过程的产物(Pat.ES537,355)。

该方法包括采用不太为人们所知的氧化方法例如用过氧化镍氧化醇类的方法(10C，27，597(1962))，使14，15-二氢-14β-羟基-(3α，16α)象牙烯宁-14-甲醇(II)在碱性介质中在剧烈搅拌下与新近制备的过氧化镍于水或甲醇的沸点反应约6小时，以其钠盐的形式获得式(I)14，15-二氢-14β-羟基-(3α，16α)象牙烯宁-14-羧酸，通过用无机酸的水溶液沉淀，得到游离形式。该方法的收率大于70％。

由下面的非限制性的实施例可更好地理解本发明方法。实施例1过氧化镍的制备

制备300ml 6％的次氯酸钠溶液，向其中加入42g氢氧化钠，然后慢慢地加入由130g水合硫酸镍溶于300ml水中形成的溶液。将形成的混合物于20℃搅拌30分钟，得到黑色的过氧化镍沉淀，将其过滤，用大量水洗涤以除去残留的氯残余。将得到的固体在真空干燥烘箱中用氯化钙干燥。实施例2式(I)14，15-二氢-14β-羟基-(3α，16α)象牙烯宁-14-羧酸的制备

将50g 14，15-二氢-14β-羟基-(3α，16α)象牙烯宁-14-甲醇悬浮在100ml 1M氢氧化钠溶液中。将该溶液于室温下剧烈搅拌并慢慢地向其中加入按照实施例1新近制得的150g过氧化镍。一旦将所有过氧化物加完，将该溶液于水的沸点保持6小时。然后将其放冷至室温，并用硅藻土薄垫(celite prelayer)过滤。将得到的固体用水洗涤，直至母液的Mayer反应呈阴性。将滤液用硫酸溶液(10％，W∶V)酸化至pH＝6.5，沉淀出14，15-二氢-14β-羟基-(3α，16α)象牙烯宁-14-羧酸。将产物干燥，得到35g产物(收率：70％)，其物化性质与14，15-二氢-14β-羟基-(3α，16α)象牙烯宁-14-羧酸的相符。实施例3式(I)14，15-二氢-14β-羟基-(3α，16α)象牙烯宁-14-羧酸的制备

将50g 14，15-二氢-14β-羟基-(3α，16α)象牙烯宁-14-甲醇悬浮在100ml 2.5g氢氧化钠的甲醇溶液中。将该悬浮液于室温下剧烈搅拌并慢慢地向其中加入按照实施例1新近制得的150g过氧化镍。一旦将所有过氧化物加完，将该溶液于甲醇的沸点保持6小时。然后将其放冷至室温，并用硅藻土薄垫过滤。将得到的固体用水洗涤，直至母液的Mayer反应呈阴性。将滤液用100ml水进行水解，用硫酸溶液(10％，W∶V)酸化至pH＝6.5，沉淀出14，15-二氢-14β-羟基-(3α，16α)象牙烯宁-14-羧酸。将产物干燥，得到40g产物(收率：80％)，其物化性质与14，15-二氢-14β-羟基-(3α，16α)象牙烯宁-14-羧酸的相符。