[发明专利]含维生素B6的新型肝胆靶向性磁共振成像造影剂

说明书

本发明公开了一类含维生素B₆的新型肝胆靶向性磁共振成像造影剂及其制备方法，具体说是含有维生素B₆或其衍生物的多氨多羧酸螯合剂(包括非环状和环状的)与顺磁性金属离子形成的肝胆靶向性磁共振成像造影剂及它们的制备方法。本发明属于化学技术领域，也属于医药学技术领域，其国际专利分类号分别为C07和A61。

磁共振成像(MRI)造影剂是八十年代随着磁共振成像诊断技术的诞生而发展起来的一类现代医学影像诊断剂，临床上对加强病变组织和正常组织之间、或不同组织、器官之间的图像反差、增强病灶清晰度、提高疾病特别是早期病变和微小病灶(比如初期肿瘤、肝癌变、心肌梗塞等)的诊断水平具有重要作用。

顺磁性物质特别是顺磁性金属螯合物是磁共振成像造影剂的主要类型，其作用原理是顺磁性物种所产生的局部磁场，对邻近的被测核如水质子¹H的弛豫速率或者说对被射频激发到高能态的被测核耗散能量再回到低能态这一过程的速度具有加速效应，从而使依赖于弛豫速率(1/T₁和/或1/T₂)的磁共振成像的图像信号得到增强，结果导致图像的对比度(或反差)和清晰度提高、成像时间缩短。依据这一原理，顺磁性金属螯合物作造影剂时起作用的实际上是其中的顺磁性金属离子。螯合剂的主要作用是使顺磁性金属离子形成稳定的、水溶性的螯合物，降低金属离子的毒性并使之便于使用。以钆(III)离子(Gd³⁺)为例来说，Gd³⁺具有7个未成对电子，有一个大的磁矩，并且游离Gd³⁺在水溶液中可与多达9个水分子结合(配位)，对质子的弛豫过程有更好的加速效应。但在按磁共振成像诊断所要求的剂量使用时其毒性不容忽视。另外，游离Gd³⁺在人体内血液的pH值下会水解形成难溶的Gd(OH)₃.或与人体内其它阴离子如碳酸根、磷酸根等形成难溶的盐。解决这一问题的办法是用具有强配位能力的多齿螯合剂如N，N，N′，N″，N″-二乙三胺五乙酸(DTPA)和1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)等使Gd³⁺等顺磁性金属离子形成稳定的水溶性螯合物。比如BE 898,708(1984)，WO 86-02,352(1986)，DE 3,625,417(1988)，EP 481,420(1992)，EP 455,380(1991)，WO 92-04,919(1992)，US 4,687,659(1987)，US4,647,447(1987)。

螯合剂的另一个作用是使作为造影剂的顺磁性金属螯合物对人体内某些特定的组织或器官具有靶向性，或者说能选择性地富集于人体某些特定的组织或器官中。这是近年来磁共振造影剂最重要的进展之一，并代表着磁共振造影剂今后的发展方向[Chem.Brit.，1994，8，818；Chem.Rev.，1987，87，901]。

肝脏是疾病如肝炎、肝癌尤其是转移癌等多发区，也是超声波成像、CT、磁共振成像技术的主要检查区，因而肝胆系统(被肝摄取，经胆排泄)靶向性的磁共振成像造影剂的研究十分活跃，以往报导的化合物中典型的有如铁(III)-N，N′-乙撑基双(邻羟基苯基甘氨酸)(Fe-EHPG)[US 4,880,008(1989)]；铁(III)-N，N′-双(2-羟基苄基)-乙二胺二乙酸(Fe-HBED)[WO 91-03,200(1991)，Magn.Reson.Imaging，1987，5，Suppl.1：97]；钆(III)-N-(1-羧基-2-苄氧基)乙基-N，N′，N″，N″-二乙三胺四乙酸(Gd-BOPTA)[Radiology，1990，176，61]；钆(III)-(4S)-4-(4-乙氧基)苄基-3，6，9-三羧甲基-3，6-9-三氮杂十二烷二酸[Gd-EOB-DTPA)][Radiology，1992，183，59]；锰(II)-N，N′-二吡哆基乙二胺-N，N′-二乙酸-5，5′-双磷酸酯(Mn-DPDP)[EP 290,041(1987)，Radiology，1992，183，167]以及超顺磁性氧化铁微粒(SPIO)[Radiology，1988，168，297]等。

理想的磁共振成像造影剂应当具有强弛豫性、良好的靶向性、稳定性、低毒性和易排出性，当然还应具有低的适当的造价。但迄今研究出的造影剂比如上述的那些在这几个方面仍存在这样或那样的缺陷。因此发展更理想的磁共振造影剂很有必要。